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疾病： 遗传代谢病
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努南综合征努南综合征（NoonanSyndrome，NS）是一种多系统受累的常染色体显性遗传疾病，主要表现为面部特征异常、心脏缺陷、身材矮小、骨骼畸形和智力发育迟缓。该病的发病率约为1/1000至1/2500。属于Rasopathies家族的一员。这一综合征是由多种基因突变引起的，涉及多个系统，表现多样，具有高度的临床异质性。一、致病基因：1.PTPN11基因：该基因突变是最常见的致病原因，占所有努南综合征病例的50%以上。PTPN11基因编码的蛋白质是一个胞质蛋白酪氨酸磷酸酶，参与细胞信号传导。2.SOS1基因：约占努南综合征病例的10%-15%。该基因编码的蛋白质在Ras/MAPK信号通路中起调节作用。3.RAF1和KRAS基因：这两种基因的突变各占努南综合征病例的5%左右。RAF1基因编码的蛋白质也是Ras/MAPK信号通路的一部分，而KRAS基因编码的是小GTP酶。4.其他基因如NRAS、BRAF、SHOC2和CBL等的突变也与努南综合征有关，但较为少见。二、致病机制：努南综合征的致病机制主要涉及Ras/MAPK信号通路的异常。这一通路在细胞的增殖、分化、凋亡和代谢中起关键作用。基因突变导致信号通路的异常激活或调控失调，进而影响细胞功能，导致多系统异常表现。三、临床表现：努南综合征的临床表现因个体而异，常见特征包括：1.面部特征异常：典型的面部特征包括宽额、下垂的眼睑、蓝色或绿色的虹膜、低位耳、宽鼻梁和小下颌。2.心脏缺陷：最常见的心脏问题是肺动脉狭窄和肥厚型心肌病。3.身材矮小：大多数患者的身高低于正常同龄人。4.骨骼畸形：如胸骨突起或凹陷、脊柱侧弯。5.智力发育迟缓：约30%的患者有轻度智力发育迟缓。6.其他：还可能包括淋巴系统异常、眼部和耳部问题、出血倾向和生殖系统异常。四、诊断：努南综合征的诊断主要基于临床特征，同时可以通过基因检测确定相关基因突变。临床诊断标准包括面部特征、心脏缺陷、骨骼异常和家族史。基因检测可以明确具体的基因突变，辅助确诊。五、治疗：目前，努南综合征尚无根治方法，治疗主要是针对症状和并发症的管理：1.心脏治疗：包括药物治疗和必要时的手术治疗。2.生长激素治疗：对于身材矮小的患者，生长激素治疗可能有助于促进生长。3.早期干预和教育支持：针对智力发育迟缓的儿童，早期干预和特殊教育支持可以改善预后。4.多学科管理：根据具体症状，可能需要心脏科、内分泌科、耳鼻喉科、眼科等多个专科的协同管理。六、预后：努南综合征的预后因个体差异较大。大多数患者可以活到成年，并具有相对正常的生活质量。然而，严重的心脏缺陷和其他系统并发症可能影响预后。因此，早期诊断和全面的医疗管理对改善患者的生活质量至关重要。总之，努南综合征是一种复杂的多系统遗传疾病，涉及多种基因和信号通路。尽管目前尚无根治方法，但通过综合的医疗管理和针对性的治疗，可以显著改善患者的预后和生活质量。进一步的基因研究和临床试验将有助于揭示该病的病因和开发新的治疗策略。（图片来源于网络）
遗传性代谢性肝病遗传代谢性肝病种类繁多，临床表现多样且无特异性，临床上误诊、漏诊问题较为突出，是临床医师面临的棘手问题。其诊断依赖于对临床表现、实验室检查、影像学检查、肝活检以及基因检测的综合分析。现将遗传代谢性肝病的诊断思路进行总结。遗传代谢性肝病(inheritedmetabolicliverdisease，IMLD)是因基因缺陷导致代谢异常的一大类疾病[1]。目前，确诊的IMLD至少有600余种[2]，虽然单一疾病的发病率较低，属于罕见病范畴，但IMLD作为整体，其患病率并不低。分析首都医科大学附属北京佑安医院从1996年至2020年住院患者的资料，结果显示IMLD患者（绝大多数为成人）占总肝病患者人数的3.6‰[3]。随着基因测序等检测手段逐步被广泛应用，诊断为IMLD的患者逐年上升。由于该类疾病种类多，临床表现多样且无特异性，这为临床诊断带来了一定困难，常常需要整合患者家族史、临床表现、影像学、病理学及基因分析结果等才能确定诊断。现将常见成人IMLD的诊断思路总结如下。一、临床表现是重要线索IMLD常起病隐匿。临床实践中，任何不明原因的肝损伤，排除常见病因后，例如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤以及自身免疫性肝病等，均应考虑存在IMLD可能。将IMLD按肝损伤类型分为肝细胞损伤为主型、高胆红素血症为主型、胆汁淤积为主型和门静脉高压为主型，有利于通过临床表现提供诊断线索，有针对性地进行下一步检查。1.转氨酶升高：转氨酶升高是肝脏疾病最常见的临床表现。以肝细胞损伤为主型的成人IMLD，多见于肝豆状核变性、糖原累积病、遗传性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。转氨酶升高同时，若患者合并神经系统症状如肌张力障碍、震颤、肢体僵硬、运动迟缓，或者有精神行为异常，或者经眼科检查发现K-F环阳性[4]，应考虑肝豆状核变性的可能；如果患者伴有明显肝肿大，空腹低血糖、甘油三脂升高，应考虑糖原累积病[5]；如患者合并有皮肤色素沉着、糖尿病、甚至肝硬化[6]，应考虑遗传性血色病；若患者同时患有呼吸系统疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病，应考虑α1-抗胰蛋白酶缺乏症。需指出的是，遗传性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症在欧美白种人发病率高，在我国发病率却极低。另外，在疾病早期，如果患者仅存在单纯转氨酶升高、而不伴有其他任何临床表现时，常会造成诊断困难，需要进一步结合患者家族史、完善各类辅助检查，必要时及时行基因测序以确诊。2.单纯黄疸：长期不明原因黄疸，生化检查显示为单纯胆红素升高，而转氨酶、碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转酶（γ-glutamyltranspeptidase，GGT）均正常的患者，应明确胆红素升高是以非结合性胆红素升高为主、还是以结合性胆红素升高为主。若以非结合性胆红素升高为主，在排除溶血性黄疸后，诊断应考虑尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（uridinediphosphateglucuronyltransferase1A1，UGT1A1）基因病：如总胆红素不超过80～100μmol/L时，Gilbert综合征可能性大；如总胆红素＞103μmol/L，则需考虑Crigler-najjar综合征。若以结合性胆红素升高为主，考虑Rotor综合征或Dubin-johnson综合征。以上四种遗传性高胆红素血症可进一步完善基因检测以确诊。3.胆汁淤积：胆汁淤积定义为ALP＞正常值上限1.5倍，伴或不伴GGT升高[7]。当患者出现胆汁淤积时，首先应排除胆道机械梗阻，然后再考虑肝内胆汁淤积为主型的IMLD。按照血清GGT水平，又分为GGT正常或低值型，以及GGT升高型。GGT正常或低值型胆汁淤积更多见于遗传代谢性肝病，这包括良性再发性肝内胆汁淤积（benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC）1、2型，进行性家族性肝内胆汁淤积（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）1、2、4、5、6型，胆汁酸合成障碍等。如患者出现自限性反复发作的黄疸伴瘙痒明显，需警惕BRIC；PFIC则常在婴幼儿期进展为肝硬化；血中胆汁酸水平正常，应考虑胆汁酸合成障碍。GGT升高的遗传代谢性肝病，可见于PFIC3型、Alagille综合征、囊性纤维化、Caroli病等。PFIC3可隐匿进展，发病相对较晚，可在青少年或青年期以肝硬化起病[8]；患者合并先天性心脏病、特殊面容（前额突出、眼眶深陷、眼距增宽、鼻梁扁平、尖下巴）时，应注意Alagille综合征可能；而典型囊性纤维化和Caroli病患者，可有特征性的影像学改变（见后）。4.肝（脾）脏肿大：能导致肝脏、脾脏肿大的病因较多，要拓宽思维，需要多方面综合考虑以确定诊断方向。首先应注意排除肝外疾病。例如血液系统疾病也可以表现为肝脾肿大，需要结合病史、必要时完善骨髓穿刺等检查以排除。对于肝病而言，患者年幼时即出现肝大，应注意排除糖原累积症；脾大则可见于门脉高压和溶酶体蓄积病等。若患者肝脾肿大，尤其脾大比肝大更显著时，应警惕溶酶体蓄积病，例如戈谢病、尼曼匹克病等。另外，鉴别诊断方面应注意，先天性肝纤维化、遗传性出血性毛细血管扩张症等所致的非肝硬化性门静脉高压症，以及各种病因肝病发展至肝硬化阶段也可以出现脾大。二、家族史是有力补充详细询问患者家族史可作为IMLD诊断的有力补充。IMLD大多为常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传或线粒体遗传等疾病，具有相应的遗传规律[9]。详细询问患者直系亲属有无类似症状，父母有无近亲结婚等情况至关重要。应注意的是，IMLD是否发病，除遗传缺陷外，尚受宿主和环境等多方面因素影响。患者即使没有类似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。三、重视实验室生化检查实验室生化检查可反映体内代谢异常，有时可提示诊断方向，应注意解读。许多IMLD在实验室检查中都有一些特异性指标。例如肝豆状核变性患者常出现血清铜蓝蛋白降低、非铜蓝蛋白结合铜升高、24h尿铜升高。遗传性血色病患者的血清铁、转铁蛋白饱和度、铁蛋白水平多会升高。一些常见生化检查指标异常的诊断思路为：患者意识障碍、血氨升高而用常见肝脏疾病很难解释时，若同时血糖正常应注意排除尿素循环障碍（例如瓜氨酸血症）和线粒体疾病；若合并低血糖，应注意排除脂肪酸氧化障碍等。若患者表现为急性肝衰竭，ALP（IU/L）/总胆红素（mg/dl）＜4且丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶＞2.2，则诊断Wilson病的灵敏度和特异度高达100%。血乳酸升高可见于呼吸链缺陷、糖原累积症I型（Glycogenstoragedisease，GSDI）、果糖1，6-二磷酸酶缺陷，或线粒体脂肪酸氧化障碍。胆固醇降低见于氧化物酶体病、Smith-Lemli-Opitz综合征、低β蛋白血症、先天性糖基化障碍Ia型。胆固醇增高见于糖原累积症III、胆固醇酯蓄积病。甘油三酯升高见于GSDI、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶见于肉毒碱棕榈酰转移酶1缺陷。胆固醇和甘油三酯均轻度升高，且伴随肝大时可考虑磷酸化酶激酶缺陷。四、影像学检查不容忽视熟知常见IMLD的特征性影像学改变，有助于快速诊断；而患者出现不明原因的多脏器影像学异常，尤其存在器官发育缺陷时，应高度怀疑遗传代谢性肝病。（1）若出现肝脏CT显示密度弥漫均匀性增高，CT值可上升至75~130Hu（正常40～70Hu），而核磁共振成像（MRI）T1加权像、T2加权像信号均降低，尤其T2加权像更明显，常表现为“黑肝”，需考虑遗传性血色病。（2）肝豆状核变性肝硬化患者，肝脏典型影像学显示为MRIT2加权像上多发低信号结节被高信号间隔包围，形成一种独特的“蜂窝状模式”。（3）如果胸椎CT显示有“蝴蝶状椎骨”，需警惕Alagille综合征。（4）肝脾肿大的同时，伴有肺部浸润性病变，需考虑尼曼-匹克病。（5）如果CT显示肝内存在大小不等胆管囊性扩张，增强后囊性病灶内可有“中心点征”；磁共振胰胆管成像显示囊性扩张与肝内胆管相交通，要考虑Caroli病。（6）患者胆汁性肝硬化，同时肺部CT显示有支气管扩张，气道黏液栓以及小气道病变——树芽征，肝脏及胰腺表现为脂肪变性，应考虑囊性纤维化。（7）其他。笔者团队近来确诊1例“丙氨酸转氨酶和GGT反复异常10余年、血糖升高2年”的肾囊肿-糖尿病综合征患者。因发现其CT胰腺发育缺失，胰体、胰尾缺失，双肾多发囊肿，从而怀疑该病，应用多重连接依赖式探针扩增检测到HNF1B基因exon1-9杂合缺失而确诊。五、病理结果有重要提示作用IMLD按病理学表现可分为5种，熟悉IMLD的病理表现有助于缩小诊断范围。（1）正常肝组织：许多的IMLD可以表现为基本正常肝组织，包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征2型、Rotor综合征、苯丙酮尿症、胱氨酸血症等。（2）淤胆型：以累及胆管为主的IMLD病理上会出现肝细胞-毛细胆管淤胆、胆盐淤积、淤胆性菊形团、细胆管反应增生、胆管消失等淤胆表现，常见于PFIC、BRIC等疾病。（3）贮积型：根据病理表现的不同，贮积型又可以分为以下4种类型。一是溶酶体贮积型，如戈谢病、尼曼匹克病；二是内质网贮积型，如α1-抗胰蛋白酶缺乏症、低纤维蛋白原血症等；三是胞质内包涵体表现，可见于糖原累积症4型；四是胞质肥大淡染表现，可见于糖原累积症1型或3型、黏多糖累积症。（4）沉积类：许多IMLD可以表现为异常物质在细胞内沉积，根据沉积物质的不同分为以下几种。一是色素沉积，如Dubin-Johnson综合征、Wilson病、原发性血色病；二是结晶沉积，如红细胞生成性卟啉病。（5）脂肪变性型：糖类、脂类、氨基酸类代谢障碍疾病都可以引起脂肪变性，如半乳糖血症、果糖血症、尿素循环血症等[10]。怀疑遗传代谢性肝病，常规检查不能确诊，根据情况可行肝活检，以指导下一步的诊断。六、基因检测是有效手段基因检测是明确IMLD诊断的有效手段。随着测序成本的降低及基因检测的广泛普及，这为IMLD的诊断提供了强有力的支撑。1.基因检测方法的选择：合理选择基因检测的方法是临床医师面临的首要问题。基因测序方法主要包括以下四种。（1）Sanger测序：高度怀疑某种单基因遗传病时可采用此方法，如肝豆状核变性的ATP7B基因检测或Gilbert综合征的UGT1A1基因检测等。（2）靶向区域测序：对于临床表现相似的一组IMLD，可以选用靶向区域测序来确诊，例如以胆汁淤积为主要表现的PFIC、BRIC、先天性胆汁酸合成障碍、Alagille综合征等。（3）全外显子测序：对于高度怀疑IMLD，但临床表现复杂且鉴别诊断范围较广时可以选用。（4）全基因组测序：目前主要用于科学研究。2.基因检测结果的分析：临床医师应能准确解读基因检测结果。若能进一步掌握生物信息学分析，以及基因变异致病性的软件预测方法，结合临床表现则有可能减少致病变异漏检率，增加诊断成功率。以二代测序为例，测序结果的分析简要的分为以下几个步骤：首先需要将检测出的变异位点比对基因数据库，例如人类基因数据库（HGMD），来判断基因变异的临床意义。如果是基因数据库中未收录的变异，需要应用基因分析软件如PolyPhen-2（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml）、SIFT（http://sift.jcvi.org/）、PROVEAN（http://provean.jcvi.org/index.php）、MutationTaster（http://mutationtaster.org/）、FATHMM（http://fathmm.biocompute.org.uk/）和InterVar(http://wintervar.wglab.org/)，来预测基因变异对蛋白质功能的影响。最后按照美国医学遗传学与基因组学学院（theAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）制定的测序变异的解读指南[11]，得出基因变异的致病性判断。如果既往未经报道的变异且致病性不明确，则需要结合临床表现综合判断是否可能为新发现的致病基因或变异位点。3.基因检测的诊断价值：基因检测在临床诊断过程中有重要价值，但不能将基因检测作为诊断的唯一标准。一方面基因变异与临床表型的相关性还受到宿主本身、外界环境、甚至药物的影响，单纯依靠基因检测可能导致诊断的“假阳性”。另一方面由于基因检测固有的局限性，例如检测方法及数据质量存在缺陷等情况，可能导致本来存在的致病变异没有被检测出。在临床表现高度怀疑IMLD时，应与测序技术提供方进行沟通，看是否存在生物信息学分析或检测方法等原因而导致假阴性结果。七、总结综上所述，当患者以肝脏相关临床表现就诊时，在排除常见肝脏疾病后，均需警惕IMLD的可能。IMLD的诊断需要剥丝抽茧，综合分析。需要注意的是：（1）患者的临床表现虽多无特异性，但某些临床表现可能对诊断有初步的指向作用。（2）即使没有类似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。（3）任何单一的、包括基因检测在内的辅助检查出现阳性结果，判断时需谨慎，只有在各方面的证据都支持某种IMLD时才可以确诊。总之，IMLD的诊断过程对临床医师提出了更高的要求，强调以临床思维为主导，应熟知各种疾病的临床表现，掌握生化指标、病理学、影像学、基因分子诊断等多学科知识并综合应用，必要时开展多学科会诊，最终做出正确诊断。参考文献[1]白洁,郑素军.重视和推进对遗传代谢性肝病的认识和研究[J].实用肝脏病杂志,2021,24(2):153-155.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.001.[2]张亚南,许影,蒋畅,等.遗传代谢性肝病的诊治[J].临床肝胆病杂志,2019,35(4):921-924.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2019.04.048.[3]白洁,任艳,梁晨,等.1996～2020年北京佑安医院遗传代谢性肝病住院患者流行病学特征分析[J].实用肝脏病杂志,2021,24(2):164-167.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.004.[4]GuindiM.Wilsondisease[J].SeminDiagnPathol,2019,36(6):415-422.DOI:10.1053/j.semdp.2019.07.008.[5]KanungoS,WellsK,TribettT,etal.Glycogenmetabolismandglycogenstoragedisorders[J].AnnTranslMed,2018,6(24):474.DOI:10.21037/atm.2018.10.59.[6]KowdleyKV,BrownKE,AhnJ,etal.ACGclinicalguideline:hereditaryhemochromatosis[J].AmJGastroenterol,2019,114(8):1202-1218.DOI:10.14309/ajg.0000000000000315.[7]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2018,69(1):182-236.DOI:10.1016/j.jhep.2018.03.019.[8]BaiJ,LiL,LiuH,etal.AnovelcompoundheterozygousmutationinABCB4geneinapedigreewithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis3:acasereport[J].AnnTranslMed,2021,9(5):426.DOI:10.21037/atm-20-3747.[9]BrysonTE,AnglinM,BridgesPH,etal.Nuclease-mediatedgenetherapiesforinheritedmetabolicdiseasesoftheliver[J].YaleJBiolMed,2017,90(4):553-566.[10]熊清芳,杨永峰.遗传代谢性肝病的组织病理学特征和诊断思路[J].中华肝脏病杂志,2018,26(12):885-888.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.12.002.[11]BeanLJH,FunkeB,CarlstonCM,etal.Diagnosticgenesequencingpanels:fromdesigntoreport-atechnicalstandardoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics(ACMG)[J].GenetMed,2020,22(3):453-461.DOI:10.1038/s41436-019-0666-z.
线粒体短链enoyl-CoA水合酶缺乏症Enoyl-CoA水合酶短链1(ECHS1)是参与缬氨酸分解代谢和脂肪酸β氧化的关键线粒体酶。ECHS1基因的突变导致酶的缺乏，导致缬氨酸分解代谢途径中某些中间产物的积累。这会破坏丙酮酸脱氢酶复合体和线粒体呼吸链，从而导致细胞损伤。临床表现以精神运动发育迟缓、乳酸酸中毒和类似Leigh综合征的基底节病变为特征。短链enoyl-CoA水合酶1(ECHS1)缺乏症具有广泛的表型谱，从新生儿死亡到存活到成年。表现为显著的全面发育延迟/倒退，运动障碍，眼睛异常，听力损失，癫痫，和心肌病。早期诊断、适当的饮食和Valine限制以及避免触发是至关重要的。患者具有不同的发病年龄和广泛的临床特征。在基因诊断后，限制缬氨酸和限制总脂肪的饮食是一种治疗选择。使用限制支链氨基酸，特别是限制缬氨酸，还限制了动物蛋白的摄入，并提供了低脂饮食，尤其是乳脂含量较低的饮食。这种限制蛋白质和脂肪的饮食开始时具有足够的耐受性和依从性。三年后，患者注意到肌张力障碍有了改善，特别是在行走方面。走路或站立只需要最小的支撑。早期诊断和限制缬氨酸和脂肪饮食，特别是乳制品脂肪限制饮食，限制了ECHS1缺乏症患者的疾病进展。