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抗肿瘤药物相关性腹泻1.药物相关性腹泻癌症治疗过程中，患者可能接触使用很多种抗肿瘤药物。比如化疗药物、靶向治疗药物、内分泌治疗药物等。“是药三分毒”，这些药物可能导致各种各样的消化道症状。腹泻是一种常见的不良反应，影响患者生活质量。严重的腹泻还会造成脱水、电解质紊乱、营养不良等，造成治疗依从性下降，从而降低预期疗效。2.引起腹泻的常见药物乳腺癌患者常用的抗肿瘤药物中，常引起腹泻的有以下种类。(不良反应概率数据，绝大部分引用自原研药物的说明书）蒽环类药物：多柔比星（很常见＞10%）、表柔比星(常见，但说明书未提示概率）、多柔比星脂质体（常见＞5%）。紫杉类药物：紫杉醇（总38%，严重腹泻2-4%）、多西他赛（非常常见，严重G3/4腹泻4%）、紫杉醇脂质体（轻中度39%）、白蛋白结合型紫杉醇（总15%，严重腹泻＜1%）。其他化疗药物：环磷酰胺（常见，1-10%）、氟尿嘧啶（少见）、艾立布林（总13.7%，严重腹泻0.7%）、长春瑞滨（总49.7%，严重G3/4腹泻5.7%）、吉西他滨（常见，1-10%）、卡培他滨（非常常见，严重G3/4腹泻13%）靶向药物：曲妥珠单抗（十分常见，＞10%）、帕妥珠单抗（十分常见，总67.9%，严重G3/4腹泻8.9%）、恩美曲妥珠单抗（非常常见＞10%）、吡咯替尼+卡培他滨(总96.9%，严重G3/4腹泻28.4%）、拉帕替尼+卡培他滨（总56.4%，严重G3/4腹泻7.2%）。3.治疗建议→1级或2级腹泻且无其他并发症状或体征的患者可采用口服补液和洛哌丁胺进行保守治疗。→轻度至中度腹泻并发中度至重度痉挛、恶心和呕吐、发热、败血症、中性粒细胞减少、出血或脱水、严重腹泻患者应住院并进一步评估,密切监测生命体征,可输注维持型基础糖、电解质如葡萄糖氯化钠注射液、混合糖电解质注射液等,进行积极治疗。4.其他建议建议腹泻的患者进行饮食调节：少食或禁食含乳糖（如牛奶、酸奶、奶酪）的食物。尽量避免食用辛辣、刺激性食物减少脂肪摄入。避免饮用含有咖啡因或酒精的饮品。吡咯替尼引起的不同级别腹泻处理原则1-2级腹泻，使用洛哌丁胺、蒙脱石散对症治疗至腹泻可耐受。≥3级腹泻，使用洛哌丁胺、蒙脱石散对症治疗，观察3天待腹泻恢复至1级以下，后续继续使用洛哌丁胺进行腹泻预防，预防时间持续21天。因腹泻导致暂停吡咯替尼的患者，再次恢复吡咯替尼治疗时，同时使用洛哌丁胺进行腹泻预防，预防时间持续21天。持续3级以上腹泻或2级腹泻伴并发症，暂停卡培他滨，观察3天，腹泻持续不缓解，暂停吡咯替尼，腹泻恢复至≤1级且并发症完全消失，吡咯替尼剂量恢复：第一次恢复：400mg，第二次恢复：320mg，第三次恢复：240mg（吡咯替尼允许下调最低剂量为240mg）5.中药治疗中医学认为运化失常、脾虚浊留是化疗相关性腹泻的发病基础，浊阴渐聚、郁热内生是诱发变证的关键，肝脾不调、气机壅遏是病程进展中重要的病症表现，脾肾阳虚、命门火衰为病程进展的核心环节，宜以燮理中焦、温清并行、宣畅气机、摄火归源为基本治则治法。临床根据病人具体情况，辨证论治。1.辛甘温补，益气升提，补中益气汤主之。补中益气汤可治大便稀溏、小便清长、脘腹隐痛、神疲纳差之脾胃气虚型腹泻患者，遵《内经》“陷者升之”“虚则补之”之旨，常用其为主方并随证加减化裁。2.清热祛湿，坚阴厚肠，葛根芩连汤主之。葛根芩连汤可治疗症状为泻下急迫、大便黏腻、小便短赤、里急后重等的湿热蕴脾型腹泻患者，常选其为主方并随证加减化裁。3.疏肝理脾，调畅气机，痛泻要方主之。痛泻要方可用于治疗精神紧张、情绪不畅、胁肋胀痛、腹痛等肝脾不调型患者，临床常用其为主方并化裁加减。4.固本培元，涩肠固脱，四神丸主之。四神丸可治腹中冷痛、腰膝酸冷、完谷不化等脾肾阳虚的症状，正如《医贯·先天要论》所言“肾既主大小便而司开阖，故大小便不禁者责之肾”临床常选用四神丸为基础方并随证加减。化疗药物是具有苦寒之性的毒邪。化疗相关腹泻发生的基本病机为肿瘤患者患病日久，大多为正气虚衰，加之化疗阴毒之邪侵袭人体，而此时内外邪气相互感召，湿浊内盛，壅遏气机，耗伤阳气，且浊毒之邪易兼挟他邪诱发变证，致使患者病危。临证治疗以“理中”为重中之重，兼顾畅遂厥阴肝木、温煦命门相火，以保中气轮转、通流一气。楚瑞阁医生的科普号
胰腺手术后腹泻——原因与处理唐琳惠腹泻是胰腺手术后的一类常见症状，也是困扰许多患者术后恢复的重要难题。术后腹泻可能由多种因素导致，主要可归为以下三类：（1）?胰腺手术所诱发：①胰腺可分泌多种消化酶，是人体消化系统最重要的器官之一。由于胰腺被部分或全部切除，分泌的消化酶减少，蛋白质、脂肪的消化吸收不充分，易引起腹泻。因此术后需要根据残余胰腺的分泌功能适当补充胰酶。②当胆囊被合并切除时，浓缩和暂时储存胆汁的场所丢失使得胆汁低流量持续地向肠道排放，脂肪的消化吸收受到抑制、肠道蠕动增加。与胆囊切除有关的腹泻，可用胆汁酸螯合剂改善。③为了避免肿瘤复发，有时腹腔内神经丛也被切除，肠道失去神经支配后出现运动障碍。（2）?肠道菌群失调：围手术期抗生素的应用可能会破坏肠道菌群平衡，造成致病菌感染、例如艰难梭菌等，表现有腹泻症状。需要进行检查明确感染的致病菌类型，应用敏感抗生素治疗。（3）?饮食问题：术后饮食不当也可能引起腹泻。在保证充足营养的情况下，应适当限制脂肪、蛋白质的摄入以减轻胰腺负担，推荐富含碳水化合物、少膳食纤维的食物，少量多餐。除了根据病因治疗外，严重腹泻时还应注意水和电解质的补充，必要时应用一些抑制肠道蠕动、缓解腹泻症状的药物。李剑昂医生的科普号
伊立替康化疗后严重腹泻处置方法伊立替康（开普拓，CPT-11）为半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶I抑制剂。1981年首先由日本学者Yokokura合成，1996年于美国上市，目前已广泛应用于对5-氟尿嘧啶耐药的转移性结直肠癌、胃癌、胰腺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌等多种实体瘤。相信临床使用过伊立替康的人都知道，其常见且严重的不良反应是腹泻，其中，迟发性腹泻的发生率较高，通常为「不可预测的严重腹泻」。俗话说「腹泻不是病、泻起来真要命」。严重的腹泻可能导致患者电解质紊乱、脱水，甚至可能导致死亡。因此，积极预防和治疗伊立替康相关性腹泻尤为重要。腹泻概况伊立替康所致的腹泻分为早发性腹泻和延迟性腹泻，两者的发生机制不同，因此处理方式也不同。▌早发性腹泻：发生在用药后24小时内，呈急性腹泻，属于急性胆碱能综合征常见表现之一。一般较轻微，呈一过性，可自行缓解。▌迟发性腹泻：发生在用药24小时后，为剂量限制性毒性，发生率可达90%，其中3～4级占39%，中位发生时间为用药后第5天，平均持续4天。其特点是水样大便，严重者会引起低血容量性休克危及生命。既往接受过腹盆腔放疗、基础白细胞升高及状况不佳（PS≥2）的患者腹泻发生率更高。伊立替康作用机制&腹泻发生机制伊立替康是细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期和G2期，其主要是通过其活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）发挥细胞毒作用。伊立替康在体内被羧酸酯酶代谢为SN-38。伊立替康和SN-38均可通过抑制细胞DNA复制所必需的拓扑异构酶I，诱导DNA单链损伤、阻断DNA复制而产生细胞毒性。SN-38对拓扑异构酶I的活性强于伊立替康，为伊立替康的100～1000倍。除了具有抗肿瘤作用外，伊立替康还可抑制乙酰胆碱酯酶。早发性腹泻的发生与伊立替康对乙酰胆碱酯酶活性的抑制有关。伊立替康是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，可抑制乙酰胆碱酯酶活性，使体内乙酰胆碱积聚，导致急性胆碱能综合征，常表现为：早发性腹泻、多汗、流泪、唾液分泌增加、视物模糊、痉挛性腹痛等，严重的急性胆碱能综合征发生率约为9%。而迟发性腹泻的发生则与伊立替康的代谢产物SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间有关。SN-38可引起肠道上皮细胞DNA断裂从而发生凋亡、坏死，导致小肠水、电解质吸收障碍以及小肠液过度分泌。治疗原则：1.1～2级腹泻以调整饮食和观察为主；2.3～4级腹泻则须立即停用伊立替康，积极止泻治疗，后续伊立替康酌情减量。早发性腹泻：1.一般症状较轻微，呈一过性反应，可自行缓解；2.若不能缓解或严重腹泻者，可给予阿托品0.25～1mg皮下注射（总剂量≤1mg/d，青光眼者禁忌用阿托品）；3.目前临床在使用伊立替康前30分钟会常规皮下注射0.5mg阿托品以预防急性胆碱能综合征的发生。 迟发性腹泻：一线止泻药：洛哌丁胺（易蒙停）▌作用机制：洛哌丁胺属于阿片类药物，通过激活肠道平滑肌μ受体进而抑制肠道蠕动，且对肠道过度分泌有显著抑制作用，是治疗化疗相关性腹泻的一线药物。▌推荐用法：起始剂量4mg，之后每2小时2mg（晚上可以每4小时4mg），直至末次水样便后继续用药12小时，最长用药不超过48h，成人每日最大剂量不超过16mg。▌注意事项：1.洛哌丁胺禁用于2岁以下的儿童；6岁以下的儿童不宜使用盐酸洛哌丁胺的胶囊剂治疗；2.洛哌丁胺不作为预防性用药；即使既往使用伊立替康出现过严重腹泻也不预防性用药；3.使用高于推荐剂量的洛哌丁胺有引起尖端扭转型室速、心脏骤停和死亡的风险；4.洛哌丁胺有导致麻痹性肠梗阻的风险，故不得连续用药超过48小时；5.服用洛哌丁胺48小时后，腹泻症状无改善，应停用洛哌丁胺，改用其他止泻药。辅助止泻药：蒙脱石散▌作用机制：蒙脱石散属于肠黏膜保护剂，可保护、修复消化道黏膜，对消化道黏膜有覆盖作用，提高黏膜屏障对攻击因子的防御功能，并吸附肠道毒素，对消化道内的病毒、细菌及其产生的毒素有强固定、抑制作用；且能恢复胃肠道上皮组织的吸收和分泌功能，同时具有局部止痛作用，可用于急慢性腹泻的治疗。▌推荐用法：每次1袋，一日3次，治疗急性腹泻时首次剂量应加倍。▌注意事项：蒙脱石散可吸附肠腔内的SN-38，因此可与洛哌丁胺同时服用。二线止泻药：奥曲肽▌作用机制：奥曲肽属于生长抑素类似物，通过抑制胃肠蠕动、减少内脏血流量和降低门静脉压力、减少肠道过度分泌、增强肠道对水和钠的重吸收而止泻，可用于难治性腹泻的治疗。▌推荐用法：使用洛哌丁胺后仍有腹泻者可皮下注射奥曲肽100～150?g，每8小时一次，如果24小时后腹泻仍无缓解，可增加剂量至500?g；或改为持续静脉泵入奥曲肽25～50?g/h，腹泻控制后24小时方可停用。二线止泻药：阿片酊剂▌作用机制：阿片酊剂的主要成分为无水吗啡，主要用于止痛，但其可以减少胃肠蠕动，提高胃肠张力，可以作为腹泻二线治疗药物的选择之一。▌推荐用法：每次0.3～1mL，每天1～4mL。极量为每次2mL，每天6mL。补充水和电解质腹泻患者常常发生水和电解质丢失，因此补充水和电解质是重要的治疗措施，可补充橙汁、葡萄汁、香蕉、杨桃等富含钾、钠的电解质饮料。饮食调整推荐进食富含营养、易消化、高蛋白的瘦肉、高维生素、少渣、低纤维食物如冬瓜、土豆等；避免进食易产气食物如豆类、碳酸饮料；避免进食辛辣、油腻性食物。伊立替康剂量调整伊立替康导致严重腹泻后，应暂时推迟化疗，直到患者在不使用止泻药的情况下至少24小时不再腹泻。而对于伊立替康后续剂量的调整，目前尚无统一标准。通常可减量至150mg/m2或减至半量90mg/m2，但为了保证伊立替康的疗效，后续可酌情加量。如何预防伊立替康相关性腹泻的发生？既然不推荐预防性使用止泻药，那我们应该如何预防伊立替康相关性腹泻的发生呢？尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1（UGT1A1）是参与伊立替康在体内失活代谢的重要的酶之一。SN-38可在肝脏UGT1A1催化下转变为无活性的葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G），随粪便排出体外，从而保护细胞免受伊立替康的毒性作用。因此，UGT1A1是决定肠内SN-38浓度的重要指标。UGT1A1基因多态性与伊立替康相关迟发性腹泻、中性粒细胞减少之间的相关性受到广泛关注。目前对UGT1A1基因多态性研究较为普遍的是UGT1A128和6。UGT1A128和6在功能上相似，UGT1A128的纯合突变（TA7/7）和UGT1A16（211G＞A）突变均会导致UGT1A1表达水平降低、酶活性下降，导致伊立替康在体内失活代谢减少、SN-38在体内聚集，进而使迟发性腹泻和中性粒细胞减少的发生率升高。相关研究显示，在亚洲人群中，UGT1A128的突变基因型发生率明显低于欧美高加索人种，但UGT1A16在亚洲人群相对较多。此外，UGT1A7、UGT1A9的基因多态性也可能影响伊立替康相关的毒性。因此，在使用伊立替康前可以通过抽血检测UGT1A1基因突变情况，进而预测迟发性腹泻和中性粒细胞减少的发生风险，有助于筛查高危人群、指导临床用药以及给药剂量的选择。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准在使用伊立替康前检测UGT1A1基因多态性以指导用药。但并不是所有患者都必须检测，主要是针对有腹泻风险的患者。尽管UGT1A1与伊立替康副作用的相关性比较密切，但目前并没有足够的证据指导具体的伊立替康剂量选择。鉴于UGT1A128纯合突变在亚洲人群的发生率仅1.2%～5%，因此大部分患者不需要减量使用、可按伊立替康推荐剂量180mg/m2使用；而对于UGT1A128和6纯合突变者，日本有研究建议降低伊立替康剂量至150mg/m2以避免导致严重不良反应。需要注意的是，UGT1A1基因多态性与患者预后、伊立替康疗效的相关性目前尚无一致结论。伊立替康作为临床常用抗肿瘤药物，通常与其他化疗药物联合使用。全面掌握其常见毒副作用，及时正确应对，不仅可以更好地提高伊立替康的疗效，而且可以改善患者的生活质量。江金华医生的科普号