腹泻

1.药物相关性腹泻癌症治疗过程中，患者可能接触使用很多种抗肿瘤药物。比如化疗药物、靶向治疗药物、内分泌治疗药物等。“是药三分毒”，这些药物可能导致各种各样的消化道症状。腹泻是一种常见的不良反应，影响患者生活质量。严重的腹泻还会造成脱水、电解质紊乱、营养不良等，造成治疗依从性下降，从而降低预期疗效。2.引起腹泻的常见药物乳腺癌患者常用的抗肿瘤药物中，常引起腹泻的有以下种类。(不良反应概率数据，绝大部分引用自原研药物的说明书）蒽环类药物：多柔比星（很常见＞10%）、表柔比星(常见，但说明书未提示概率）、多柔比星脂质体（常见＞5%）。紫杉类药物：紫杉醇（总38%，严重腹泻2-4%）、多西他赛（非常常见，严重G3/4腹泻4%）、紫杉醇脂质体（轻中度39%）、白蛋白结合型紫杉醇（总15%，严重腹泻＜1%）。其他化疗药物：环磷酰胺（常见，1-10%）、氟尿嘧啶（少见）、艾立布林（总13.7%，严重腹泻0.7%）、长春瑞滨（总49.7%，严重G3/4腹泻5.7%）、吉西他滨（常见，1-10%）、卡培他滨（非常常见，严重G3/4腹泻13%）靶向药物：曲妥珠单抗（十分常见，＞10%）、帕妥珠单抗（十分常见，总67.9%，严重G3/4腹泻8.9%）、恩美曲妥珠单抗（非常常见＞10%）、吡咯替尼+卡培他滨(总96.9%，严重G3/4腹泻28.4%）、拉帕替尼+卡培他滨（总56.4%，严重G3/4腹泻7.2%）。3.治疗建议→1级或2级腹泻且无其他并发症状或体征的患者可采用口服补液和洛哌丁胺进行保守治疗。→轻度至中度腹泻并发中度至重度痉挛、恶心和呕吐、发热、败血症、中性粒细胞减少、出血或脱水、严重腹泻患者应住院并进一步评估,密切监测生命体征,可输注维持型基础糖、电解质如葡萄糖氯化钠注射液、混合糖电解质注射液等,进行积极治疗。4.其他建议建议腹泻的患者进行饮食调节：少食或禁食含乳糖（如牛奶、酸奶、奶酪）的食物。尽量避免食用辛辣、刺激性食物减少脂肪摄入。避免饮用含有咖啡因或酒精的饮品。吡咯替尼引起的不同级别腹泻处理原则1-2级腹泻，使用洛哌丁胺、蒙脱石散对症治疗至腹泻可耐受。≥3级腹泻，使用洛哌丁胺、蒙脱石散对症治疗，观察3天待腹泻恢复至1级以下，后续继续使用洛哌丁胺进行腹泻预防，预防时间持续21天。因腹泻导致暂停吡咯替尼的患者，再次恢复吡咯替尼治疗时，同时使用洛哌丁胺进行腹泻预防，预防时间持续21天。持续3级以上腹泻或2级腹泻伴并发症，暂停卡培他滨，观察3天，腹泻持续不缓解，暂停吡咯替尼，腹泻恢复至≤1级且并发症完全消失，吡咯替尼剂量恢复：第一次恢复：400mg，第二次恢复：320mg，第三次恢复：240mg（吡咯替尼允许下调最低剂量为240mg）5.中药治疗中医学认为运化失常、脾虚浊留是化疗相关性腹泻的发病基础，浊阴渐聚、郁热内生是诱发变证的关键，肝脾不调、气机壅遏是病程进展中重要的病症表现，脾肾阳虚、命门火衰为病程进展的核心环节，宜以燮理中焦、温清并行、宣畅气机、摄火归源为基本治则治法。临床根据病人具体情况，辨证论治。1.辛甘温补，益气升提，补中益气汤主之。补中益气汤可治大便稀溏、小便清长、脘腹隐痛、神疲纳差之脾胃气虚型腹泻患者，遵《内经》“陷者升之”“虚则补之”之旨，常用其为主方并随证加减化裁。2.清热祛湿，坚阴厚肠，葛根芩连汤主之。葛根芩连汤可治疗症状为泻下急迫、大便黏腻、小便短赤、里急后重等的湿热蕴脾型腹泻患者，常选其为主方并随证加减化裁。3.疏肝理脾，调畅气机，痛泻要方主之。痛泻要方可用于治疗精神紧张、情绪不畅、胁肋胀痛、腹痛等肝脾不调型患者，临床常用其为主方并化裁加减。4.固本培元，涩肠固脱，四神丸主之。四神丸可治腹中冷痛、腰膝酸冷、完谷不化等脾肾阳虚的症状，正如《医贯·先天要论》所言“肾既主大小便而司开阖，故大小便不禁者责之肾”临床常选用四神丸为基础方并随证加减。化疗药物是具有苦寒之性的毒邪。化疗相关腹泻发生的基本病机为肿瘤患者患病日久，大多为正气虚衰，加之化疗阴毒之邪侵袭人体，而此时内外邪气相互感召，湿浊内盛，壅遏气机，耗伤阳气，且浊毒之邪易兼挟他邪诱发变证，致使患者病危。临证治疗以“理中”为重中之重，兼顾畅遂厥阴肝木、温煦命门相火，以保中气轮转、通流一气。

唐琳惠腹泻是胰腺手术后的一类常见症状，也是困扰许多患者术后恢复的重要难题。术后腹泻可能由多种因素导致，主要可归为以下三类：（1） 胰腺手术所诱发：①胰腺可分泌多种消化酶，是人体消化系统最重要的器官之一。由于胰腺被部分或全部切除，分泌的消化酶减少，蛋白质、脂肪的消化吸收不充分，易引起腹泻。因此术后需要根据残余胰腺的分泌功能适当补充胰酶。②当胆囊被合并切除时，浓缩和暂时储存胆汁的场所丢失使得胆汁低流量持续地向肠道排放，脂肪的消化吸收受到抑制、肠道蠕动增加。与胆囊切除有关的腹泻，可用胆汁酸螯合剂改善。③为了避免肿瘤复发，有时腹腔内神经丛也被切除，肠道失去神经支配后出现运动障碍。（2） 肠道菌群失调：围手术期抗生素的应用可能会破坏肠道菌群平衡，造成致病菌感染、例如艰难梭菌等，表现有腹泻症状。需要进行检查明确感染的致病菌类型，应用敏感抗生素治疗。（3） 饮食问题：术后饮食不当也可能引起腹泻。在保证充足营养的情况下，应适当限制脂肪、蛋白质的摄入以减轻胰腺负担，推荐富含碳水化合物、少膳食纤维的食物，少量多餐。除了根据病因治疗外，严重腹泻时还应注意水和电解质的补充，必要时应用一些抑制肠道蠕动、缓解腹泻症状的药物。

化疗相关性腹泻（CRD）可导致治疗效果和患者依从性降低，影响肿瘤患者的长期治疗结局，甚至危及生命。除传统化疗药物外，许多分子靶向药物也可导致CRD，包括小分子表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、抗EGFR单克隆抗体、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体小分子抑制剂、BCR-ABL1和KIT抑制剂、人表皮生长因子受体2靶点抑制剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、抗体-药物偶联物等多种分子靶向药物。其发生机制可能与分子靶向治疗药物引起肠黏膜损伤或肠炎等有关，临床表现为大便频率增加和/或松散不成形，患者常伴有产气过多和/或肠绞痛。不同药物引起的CRD发生率不同，临床应重视病史采集和鉴别诊断，积极干预并进行动态评估，加强教育，以及时发现和预防肠毒性的发生。CRD的临床表现初期症状：大便频率增加、大便松散不成形、产气过多、肠绞痛。重度表现：频繁的水样便、大便中出现黏液或血液。严重并发症：血容量不足、急性肾损伤、电解质紊乱（低钾血症、代谢性酸中毒、低钠血症或高钠血症）。感染风险：肠粘膜破坏导致的感染、脓毒症风险增加（尤其在免疫抑制状态下）。治疗：重度患者常需住院接受支持治疗。结肠炎类型：中性粒细胞减少性、缺血性、艰难梭菌相关性、淋巴细胞结肠炎。中性粒细胞减少性小肠结肠炎特点：常见于中性粒细胞绝对计数＜500个/uL的患者，右下腹痛，全身症状在接受化疗后第3周出现。缺血性肠炎特点：用药后4-10天后发病，左腹部疼痛，24小时内出现直肠出血或血性腹泻。艰难梭菌相关性腹泻特点：水泻样，24小时内稀便次数达3次以上，可能伴有肠梗阻。淋巴细胞性结肠炎特点：使用阿柏西普治疗者可能发生，脐周阵发性疼痛，慢性水样便，需活检确认。常见导致腹泻的分子靶向治疗药物1、小分子EGFR抑制剂药物：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼是常见的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。腹泻发生率：使用这些EGFR-TKI药物的患者中，腹泻的发生率高达90%。腹泻发生时间：吉非替尼和厄洛替尼最可能在最初治疗的4周内发生腹泻。；阿法替尼最可能在最初治疗的7天内发生腹泻。重度腹泻发生率：在使用这些药物的患者中，重度腹泻的发生率不到15%。腹泻处理措施：通常应用洛哌丁胺可以缓解腹泻；少数情况下，需要减少药物剂量或中断治疗以处理腹泻。2、抗EGFR单克隆抗体3、PI3K抑制剂艾代拉利司：作用：口服磷酸肌醇3-激酶（PI3K）δ抑制剂。适用症：复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。不良反应：约14%患者出现重度腹泻或结肠炎（3级或更严重）。严重并发症：部分中至重度腹泻患者出现严重甚至致命性肠穿孔。治疗干预：抗动力药干预效果不佳，中断治疗或糖皮质激素治疗后，腹泻中位缓解时间为1～4周。度维利塞：作用：口服PI3Kδ和γ双重抑制剂。适用症：慢性淋巴细胞白血病和滤泡淋巴瘤。不良反应：11%～18%患者出现严重（包括致命性）腹泻或结肠炎。治疗建议：出现腹痛、黏液便或血便、腹膜刺激征或3级腹泻的患者应停药，并使用肠内起效的糖皮质激素或全身性类固醇。美国FDA警告：艾代拉利司和度维利塞的说明书中均有关于腹泻和结肠炎的“黑框”警示。阿培利司：作用：PI3Kα抑制剂。适用症：与氟维司群联合用于治疗激素受体阳性、HER2阴性、有PI3K催化α亚单位突变的乳腺癌。不良反应：腹泻发生率约为60%，重度（3级）腹泻的发生率约为7%。治疗建议：根据腹泻等级调整治疗，包括剂量减少或中断治疗，并加强治疗药物监测。腹泻管理：1级腹泻：无须调整阿培利司剂量，开始适当的治疗药物监测。2级和3级腹泻：需停药至症状评分≤1级，然后以相同剂量重新开始用药，并加强治疗药物监测。4级腹泻：需永久停止使用阿培利司。4、VEGFR小分子抑制剂VEGFR抑制剂药物：索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、瑞戈非尼、培唑帕尼、卡博替尼、仑伐他尼和凡德他尼是口服活性抑制剂，作用于多种酪氨酸激酶，包括VEGFR。主要副作用：腹泻是所有VEGFR抑制剂的主要副作用。腹泻发生率：临床试验中，腹泻发生率为30%～79%。凡德他尼导致的腹泻发生率最高。重度腹泻发生率：重度（3级或4级）腹泻的发生率为3%～17%。恶心发生率：接受VEGFR抑制剂治疗的患者恶心发生率为23%～58%。舒尼替尼、仑伐他尼和卡博替尼治疗的患者恶心发生率较高。呕吐发生率：呕吐发生率为10%～48%。培唑帕尼和索拉非尼的呕吐发生率最低，而舒尼替尼、仑伐他尼和卡博替尼的发生率较高。5、BCR-ABL1和KIT抑制剂6、HER2靶点抑制剂拉帕替尼：类型：口服活性TKI，影响HER2和EGFR。腹泻发生率：约80%，其中重度腹泻发生率为20%～30%。治疗：通常使用洛哌丁胺等止泻药。重度腹泻处理：补液、补充电解质和/或中断治疗。剂量调整：腹泻缓解后，可重新启用较低剂量的拉帕替尼。帕妥珠单抗：类型：靶向HER2的重组单克隆抗体。CRD（化疗相关性腹泻）发生率：48%，重度腹泻发生率仅为3%。作用：对HER2表达不高的肿瘤患者也可发挥作用。奈拉替尼：类型：针对HER1、HER2、HER4和EGFR的口服活性不可逆TKI。CRD发生率：几乎所有患者都会发生。重度腹泻发生率：约40%。预防措施：在最初治疗的2个周期内，从第1剂用药开始，应预防性给予止泻药洛哌丁胺。剂量调整：药品说明书中也有针对2～4级腹泻的剂量调整指导。妥卡替尼：类型：靶向HER2和HER3。腹泻伴并发症：重度腹泻伴脱水、低血压、急性肾损伤，甚至死亡。CRD发生率：在HER2CLIMB试验中，超过80%的患者出现腹泻。4级腹泻患者：2例出现4级腹泻的患者死亡，死因均包含腹泻。处理：未推荐预防性止泻治疗，但有基于CRD严重程度的具体暂停用药、减量和停药推荐。7、CDK抑制剂阿贝西利、瑞波西利和哌柏西利：类型：周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂。适用症：治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。腹泻作为常见不良反应：阿贝西利：81%～86%的患者出现腹泻，其中10%～13%为重度腹泻。瑞波西利：联合他莫昔芬或氟维司群，大约33%的患者出现腹泻，只有1%的患者出现3级或以上腹泻。哌柏西利：在PALOMA-2研究中，仅26%的患者出现腹泻，1.4%的患者出现3级腹泻。止泻治疗：对CDK抑制剂引起的腹泻通常都有效，很少需要停药。8、抗体-药物偶联物恩美曲妥珠单抗：类型：抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1连接而成。适用症：晚期HER2阳性乳腺癌。腹泻发生率：23%。重度腹泻发生率：低于2%。Fam-曲妥珠单抗德鲁替康：类型：抗体-药物偶联物，由HER2抗体和细胞毒拓扑异构酶1抑制剂连接而成。适用症：既往接受过恩美曲妥珠单抗治疗的晚期HER2阳性乳腺癌。腹泻发生率：29%。重度腹泻发生率：3%。戈沙妥珠单抗-戈维替康：类型：抗体-药物偶联物，由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体与伊立替康的代谢物SN-38连接而成。适用症：三阴性乳腺癌。腹泻发生率：63%。重度腹泻发生率：9%。治疗措施：腹泻患者应立即启用洛哌丁胺干预，采取支持措施如补液、补充电解质；无法控制的3或4级腹泻需减少剂量。胆碱能反应处理：对治疗期间或治疗后不久出现过度胆碱能反应的患者，应在后续治疗中预先使用阿托品。FDA批准说明：戈沙妥珠单抗-戈维替康药品说明书中尚未有关于降低初始剂量的推荐。9、mTOR抑制剂替西罗莫司和依维莫司：类型：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。适用症：肾细胞癌、晚期乳腺癌等。腹泻作为副作用：替西罗莫司：27%的肾细胞癌患者可发生腹泻，1%发生重度腹泻。依维莫司：在晚期肾细胞癌治疗中，腹泻发生率为17%，3级腹泻为1%；在晚期乳腺癌患者中，腹泻风险为33%，重度腹泻较为罕见。胃肠道毒性：依维莫司的腹泻风险较低，极少引起重度胃肠道毒性。10、ALK抑制剂克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼：类型：间变性淋巴瘤激酶（ALK）的口服活性抑制剂。适用症：治疗含有特征性EML4-ALK融合癌基因的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。腹泻作为副作用：塞瑞替尼：腹泻发生率为86%，重度（≥3级）腹泻的发生率为6%。克唑替尼：腹泻发生率为49%，重度腹泻的发生率＜1%。阿来替尼：腹泻发生率明显低于克唑替尼，未见有患者发生3级或以上腹泻。阿来替尼的特点：更强的ALK抑制活性。更好的中枢神经系统渗透性。更少引起腹泻。ALEXⅢ期研究：研究比较了阿来替尼与克唑替尼。阿来替尼组的腹泻发生率明显低于克唑替尼组（12%vs.45%）。11、MEK抑制剂克吡替尼、曲美替尼和比美替尼：类型：MEK1/2的口服活性抑制剂。联合用药：与v-Raf小鼠类肉瘤病毒致癌基因同源物B1（BRAF）抑制剂（维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼）联合使用。适用症：治疗有BRAFV600突变的转移性黑素瘤。腹泻作为常见并发症：发生率：大约一半的患者会发生腹泻。重度腹泻发生率：低于5%。药品说明书推荐：不良反应处理：在出现2级或更严重不良反应（包括腹泻）时应停药。毒性缓解：毒性在3或4周内没有缓解至0～1级，或出现任何复发的4级毒性，则应永久停药。12、BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼：类型：BTK的口服活性抑制剂。适用症：治疗套细胞淋巴瘤，伊布替尼和阿卡替尼也可用于慢性淋巴细胞白血病。国内上市情况：伊布替尼和泽布替尼已在国内上市。CRD发生率：伊布替尼：在一项Ⅲ期临床试验中，CRD（化疗相关性腹泻）发生率为42%，重度腹泻发生率为4%。阿卡替尼：在ELEVATE-TNⅢ期临床试验中，所有级别腹泻的发生率为34.1%，3级或更严重腹泻的发生率为0.6%。FDA批准药品说明书：提供了发生腹泻等不良事件时的具体剂量调整方案。13、PARP抑制剂聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂：类型：靶向DNA修复机制的新型药物。研究最充分的癌症类型：卵巢癌。获批用于：乳腺癌和胰腺癌（奥拉帕利）。腹泻和便秘作为副作用：在临床试验中常见。可能与卵巢癌患者的腹膜累及率高有关，常出现肠道功能障碍。奥拉帕利和鲁卡帕尼：便秘和腹泻发生率均为30%左右。尼拉帕利：更常引起便秘（发生率为40%）。较少导致腹泻（发生率为19%）。14、免疫检查点抑制剂治疗免疫检查点抑制剂引起的腹泻：可能需要使用全身性糖皮质激素。腹泻的初步处理：告知患者维持口服补液的重要性。症状评估和治疗：如果症状持续超过3天或加重，且未发现感染性病因，则须及时评估并给予口服或静脉用糖皮质激素。预防措施：不推荐使用布地奈德来预防腹泻/结肠炎。

伊立替康（开普拓，CPT-11）为半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶I抑制剂。1981年首先由日本学者Yokokura合成，1996年于美国上市，目前已广泛应用于对5-氟尿嘧啶耐药的转移性结直肠癌、胃癌、胰腺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌等多种实体瘤。相信临床使用过伊立替康的人都知道，其常见且严重的不良反应是腹泻，其中，迟发性腹泻的发生率较高，通常为「不可预测的严重腹泻」。俗话说「腹泻不是病、泻起来真要命」。严重的腹泻可能导致患者电解质紊乱、脱水，甚至可能导致死亡。因此，积极预防和治疗伊立替康相关性腹泻尤为重要。腹泻概况伊立替康所致的腹泻分为早发性腹泻和延迟性腹泻，两者的发生机制不同，因此处理方式也不同。▌早发性腹泻：发生在用药后24小时内，呈急性腹泻，属于急性胆碱能综合征常见表现之一。一般较轻微，呈一过性，可自行缓解。▌迟发性腹泻：发生在用药24小时后，为剂量限制性毒性，发生率可达90%，其中3～4级占39%，中位发生时间为用药后第5天，平均持续4天。其特点是水样大便，严重者会引起低血容量性休克危及生命。既往接受过腹盆腔放疗、基础白细胞升高及状况不佳（PS≥2）的患者腹泻发生率更高。伊立替康作用机制&腹泻发生机制伊立替康是细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期和G2期，其主要是通过其活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）发挥细胞毒作用。伊立替康在体内被羧酸酯酶代谢为SN-38。伊立替康和SN-38均可通过抑制细胞DNA复制所必需的拓扑异构酶I，诱导DNA单链损伤、阻断DNA复制而产生细胞毒性。SN-38对拓扑异构酶I的活性强于伊立替康，为伊立替康的100～1000倍。除了具有抗肿瘤作用外，伊立替康还可抑制乙酰胆碱酯酶。早发性腹泻的发生与伊立替康对乙酰胆碱酯酶活性的抑制有关。伊立替康是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，可抑制乙酰胆碱酯酶活性，使体内乙酰胆碱积聚，导致急性胆碱能综合征，常表现为：早发性腹泻、多汗、流泪、唾液分泌增加、视物模糊、痉挛性腹痛等，严重的急性胆碱能综合征发生率约为9%。而迟发性腹泻的发生则与伊立替康的代谢产物SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间有关。SN-38可引起肠道上皮细胞DNA断裂从而发生凋亡、坏死，导致小肠水、电解质吸收障碍以及小肠液过度分泌。治疗原则：1.1～2级腹泻以调整饮食和观察为主；2.3～4级腹泻则须立即停用伊立替康，积极止泻治疗，后续伊立替康酌情减量。早发性腹泻：1.一般症状较轻微，呈一过性反应，可自行缓解；2.若不能缓解或严重腹泻者，可给予阿托品0.25～1mg皮下注射（总剂量≤1mg/d，青光眼者禁忌用阿托品）；3.目前临床在使用伊立替康前30分钟会常规皮下注射0.5mg阿托品以预防急性胆碱能综合征的发生。　迟发性腹泻：一线止泻药：洛哌丁胺（易蒙停）▌作用机制：洛哌丁胺属于阿片类药物，通过激活肠道平滑肌μ受体进而抑制肠道蠕动，且对肠道过度分泌有显著抑制作用，是治疗化疗相关性腹泻的一线药物。▌推荐用法：起始剂量4mg，之后每2小时2mg（晚上可以每4小时4mg），直至末次水样便后继续用药12小时，最长用药不超过48h，成人每日最大剂量不超过16mg。▌注意事项：1.洛哌丁胺禁用于2岁以下的儿童；6岁以下的儿童不宜使用盐酸洛哌丁胺的胶囊剂治疗；2.洛哌丁胺不作为预防性用药；即使既往使用伊立替康出现过严重腹泻也不预防性用药；3.使用高于推荐剂量的洛哌丁胺有引起尖端扭转型室速、心脏骤停和死亡的风险；4.洛哌丁胺有导致麻痹性肠梗阻的风险，故不得连续用药超过48小时；5.服用洛哌丁胺48小时后，腹泻症状无改善，应停用洛哌丁胺，改用其他止泻药。辅助止泻药：蒙脱石散▌作用机制：蒙脱石散属于肠黏膜保护剂，可保护、修复消化道黏膜，对消化道黏膜有覆盖作用，提高黏膜屏障对攻击因子的防御功能，并吸附肠道毒素，对消化道内的病毒、细菌及其产生的毒素有强固定、抑制作用；且能恢复胃肠道上皮组织的吸收和分泌功能，同时具有局部止痛作用，可用于急慢性腹泻的治疗。▌推荐用法：每次1袋，一日3次，治疗急性腹泻时首次剂量应加倍。▌注意事项：蒙脱石散可吸附肠腔内的SN-38，因此可与洛哌丁胺同时服用。二线止泻药：奥曲肽▌作用机制：奥曲肽属于生长抑素类似物，通过抑制胃肠蠕动、减少内脏血流量和降低门静脉压力、减少肠道过度分泌、增强肠道对水和钠的重吸收而止泻，可用于难治性腹泻的治疗。▌推荐用法：使用洛哌丁胺后仍有腹泻者可皮下注射奥曲肽100～150µg，每8小时一次，如果24小时后腹泻仍无缓解，可增加剂量至500µg；或改为持续静脉泵入奥曲肽25～50µg/h，腹泻控制后24小时方可停用。二线止泻药：阿片酊剂▌作用机制：阿片酊剂的主要成分为无水吗啡，主要用于止痛，但其可以减少胃肠蠕动，提高胃肠张力，可以作为腹泻二线治疗药物的选择之一。▌推荐用法：每次0.3～1mL，每天1～4mL。极量为每次2mL，每天6mL。补充水和电解质腹泻患者常常发生水和电解质丢失，因此补充水和电解质是重要的治疗措施，可补充橙汁、葡萄汁、香蕉、杨桃等富含钾、钠的电解质饮料。饮食调整推荐进食富含营养、易消化、高蛋白的瘦肉、高维生素、少渣、低纤维食物如冬瓜、土豆等；避免进食易产气食物如豆类、碳酸饮料；避免进食辛辣、油腻性食物。伊立替康剂量调整伊立替康导致严重腹泻后，应暂时推迟化疗，直到患者在不使用止泻药的情况下至少24小时不再腹泻。而对于伊立替康后续剂量的调整，目前尚无统一标准。通常可减量至150mg/m2或减至半量90mg/m2，但为了保证伊立替康的疗效，后续可酌情加量。如何预防伊立替康相关性腹泻的发生？既然不推荐预防性使用止泻药，那我们应该如何预防伊立替康相关性腹泻的发生呢？尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1（UGT1A1）是参与伊立替康在体内失活代谢的重要的酶之一。SN-38可在肝脏UGT1A1催化下转变为无活性的葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G），随粪便排出体外，从而保护细胞免受伊立替康的毒性作用。因此，UGT1A1是决定肠内SN-38浓度的重要指标。UGT1A1基因多态性与伊立替康相关迟发性腹泻、中性粒细胞减少之间的相关性受到广泛关注。目前对UGT1A1基因多态性研究较为普遍的是UGT1A128和6。UGT1A128和6在功能上相似，UGT1A128的纯合突变（TA7/7）和UGT1A16（211G＞A）突变均会导致UGT1A1表达水平降低、酶活性下降，导致伊立替康在体内失活代谢减少、SN-38在体内聚集，进而使迟发性腹泻和中性粒细胞减少的发生率升高。相关研究显示，在亚洲人群中，UGT1A128的突变基因型发生率明显低于欧美高加索人种，但UGT1A16在亚洲人群相对较多。此外，UGT1A7、UGT1A9的基因多态性也可能影响伊立替康相关的毒性。因此，在使用伊立替康前可以通过抽血检测UGT1A1基因突变情况，进而预测迟发性腹泻和中性粒细胞减少的发生风险，有助于筛查高危人群、指导临床用药以及给药剂量的选择。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准在使用伊立替康前检测UGT1A1基因多态性以指导用药。但并不是所有患者都必须检测，主要是针对有腹泻风险的患者。尽管UGT1A1与伊立替康副作用的相关性比较密切，但目前并没有足够的证据指导具体的伊立替康剂量选择。鉴于UGT1A128纯合突变在亚洲人群的发生率仅1.2%～5%，因此大部分患者不需要减量使用、可按伊立替康推荐剂量180mg/m2使用；而对于UGT1A128和6纯合突变者，日本有研究建议降低伊立替康剂量至150mg/m2以避免导致严重不良反应。需要注意的是，UGT1A1基因多态性与患者预后、伊立替康疗效的相关性目前尚无一致结论。伊立替康作为临床常用抗肿瘤药物，通常与其他化疗药物联合使用。全面掌握其常见毒副作用，及时正确应对，不仅可以更好地提高伊立替康的疗效，而且可以改善患者的生活质量。

在20岁至29岁的青年中，43-51%曾有痤疮的烦恼，可能严重影响患者的生活质量，导致自尊心低下、社交困难和心理压力。22岁的小顾就被诊断为中-重度痤疮，口服了3个月的多西环素治疗。这三个月的抗生素治疗使小顾的皮肤问题得到一定缓解，但却带来了一系列的不良反应：抵抗力下降、反复腹泻、焦虑失眠……时年刚大学毕业的小顾通过网络了解到，这可能是抗生素使用带来的菌群紊乱。长期抗生素治疗痤疮会影响宿主的其他菌群，一项横断面研究（n=107）表明，使用口服四环素类抗生素（多西环素、米诺环素、四环素）或外用抗生素至少3个月的患者中，口咽部化脓性链球菌的定植率增至3倍（33%vs10%）。其他调查性研究发现口服抗生素治疗痤疮的患者中咽炎等上呼吸道感染的发病率增加（11%vs3%；校正后OR4.34，95%CI1.51-12.47）。了解到菌群移植治疗可改善抗生素带来的菌群紊乱后，小顾来到了上海十院结直肠病专科，并接受了大便的宏基因检测，结果显示小顾存在肠菌多样性偏低、益生菌丰度下降、致病菌及条件致病菌丰度上升等问题。杨波医生在了解了小顾的情况后，分析道：“我可以肯定的告诉你，菌群移植将改善你的腹泻。我们更感兴趣的是，菌群移植会不会改善你的痤疮。”“痤疮的发病机制是多因素的，复杂的。痤疮丙酸杆菌会引起引起的皮肤的炎症反应，所以皮肤科医生让你吃了三个月抗生素。与此同时人类肠道中的微生物，也在痤疮的发病机制中起重要作用，我们已经确认，肠菌紊乱会通过多种途径引起全身的炎症反应，并对皮肤状况产生影响。肠菌移植纠正你的肠菌紊乱后，应该也能改善你的痘痘肌。”根据小顾的“慢性腹泻、痤疮及焦虑失眠”情况，杨波医生为他制定了“小肠液联合粪菌移植+药物干预+心理干预”的整合治疗方案，全方位帮助小顾恢复身心健康。8周治疗后，小顾再次来到诊室，他兴奋的说，现在大便次数维持在每天1-2次，失眠情况大为好转，痤疮也改善了。自信的表情重新回到了这位22岁的男生脸上，翻过了“亚健康”的这一章，小顾的人生将扬帆起航。痤疮的发病机制是多因素的，复杂的。它包括皮肤皮脂的增加产生，雄激素刺激皮脂腺及其随后的增生，由于角质形成细胞的过度脱落导致排泄管道的阻塞，皮肤上痤疮丙酸杆菌的增生、脓肿和由此引起的炎症反应。人类肠道中的微生物可通过修改mTOR途径和增加肠道屏障的通透性，在痤疮的发病机制中起重要作用。研究发现，在门的分类级别上，痤疮患者中放线菌门（Actinobacteria）的数量减少，而变形菌门（Proteobacteria）的数量增加；在属的分类级别上，研究组中的双歧杆菌属（Bifidobacterium）、丁酸球菌属（Butyricicoccus）、乳杆菌属（Lactobacillus）、粪杆菌属（Coprobacillus）和异杆菌属（Allobaculum）的数量减少。已知乳杆菌属和双歧杆菌属能通过发酵上肠道未吸收的低聚糖，调节肠道微生物平衡，增强肠道屏障的完整性，并抑制T辅助细胞、B淋巴细胞及细胞因子的活动。肠菌移植是恢复肠道稳态的有效方法。一篇发表于2022的研究对九名中重度特应性皮炎患者进行了四次FMT治疗，临床有效率为77%。与基线相比，肠菌移植显著改善了临床症状且没有不良反应发生。RygułaI,PikiewiczW,GrabarekBO,WójcikM,KaminiówK.TheRoleoftheGutMicrobiomeandMicrobialDysbiosisinCommonSkinDiseases.IntJMolSci.2024Feb6;25(4):1984.

腹泻是一种常见疾病，俗称“拉肚子”，可以分为急性腹泻和慢性腹泻。急性腹泻通常是由肠道感染引起，而慢性腹泻的原因则复杂多样。腹泻既是一种疾病，同时也是很多疾病的伴随症状，治疗主要由病因决定。如何防治，本文针对生活中大家的常见问题和误区给予解答。01感染性腹泻1.病毒感染，常见的致病病毒包括轮状病毒、诺如病毒等，以冬春季多发或伴随流感同时发病。2.细菌感染，进食不洁食物，食物由于存储或运输不当，细菌超标，常见的如痢疾杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌等，人体一旦服用了这类被污染的食物会导致急性腹泻，造成严重脱水，甚至危及生命。夏秋季节，高温高湿环境，食物很容易污染霉变，需要特别注意。3.寄生虫感染，部分寄生虫感染也会引起腹泻，主要是由于寄生虫损伤了肠壁组织，因此导致肠绒毛受到损害，肠壁出现炎症和溃疡有明显的炎细胞浸润，因此会有大量的液体分泌而导致出现腹泻，如血吸虫病、阿米巴、绦虫等都可能会导致出现腹泻。我国食源性寄生虫病种类多、分布广、危害大、主要跟当地生活饮食习惯有关，近年来由于生食鱼片等行为流行，部分地区有发病率上升的势头，所以仍然是值得关注的健康问题。02食物过敏和不耐受主要与食物过敏原有关。当机体对某种或多种食物过敏原产生免疫反应时，会产生针对这些过敏原的抗体，进而引发肠道炎症。此外，遗传因素、环境因素等也可能影响过敏性腹泻的发病。如对牛奶、大豆、谷物、鸡蛋和海鲜等食物过敏可能会导致慢性腹泻。以下几类食物可能加重腹泻：（1）冷饮。冷刺激本身就是促进肠道运动、加剧腹泻的，因此肠胃功能不好的人群应少食生冷。（2）带籽的水果。比如火龙果、草莓、桑葚等，因为细小的种子能有效促进肠道蠕动，反而会加重腹泻。（3）高油脂的食物。高脂食物会给胃肠道带来负担，同时油脂本身会有滑肠的效果，腹泻期间或胃肠术后还是尽量少吃为宜。（4）牛奶。乳糖不耐症是一种常见的疾病，在食用含有牛奶或奶制品的食物或饮用液体后也可能导致腹泻。注意酸奶不在限制之列，因为酸奶中的乳糖已经被乳酸菌所利用，同时乳酸菌还可以提供乳糖酶。（5）坚果。坚果富含大量膳食纤维和大量油脂，因此，腹泻时应避免吃坚果。03消化道疾病可能导致慢性腹泻的消化道问题包括腹泻型肠易激综合征、克罗恩病、慢性肠炎、溃疡性结直肠炎、放射性肠炎、缺血性肠炎、慢性胰腺炎等。还有部分可能是肠道肿瘤的信号，由于肿块及其分泌物刺激肠道，可使大便规律的人突然变得大便次数频繁或明显减少，便秘和腹泻交替出现、早上起床后腹泻等。特别是同时伴有黏液血便、脓血便、便中带血呈鲜红色或果酱色等，或原因不明的贫血、消瘦、无力时，要高度警惕。04腹部手术后腹部手术后可能会出现慢性腹泻。如胆囊切除术后、部分胃肠切除术、小肠切除过多（短肠综合征）、胃肠吻合术等。由于部分消化功能缺失，食物在肠道推进过快，会导致食物消化吸收不完全，表现为排便次数多、不成形等。05药源性腹泻对于抗菌药物而言，抗菌药物相关性腹泻是最常见的一种不良反应，这主要是因为抗菌药物大量使用或不恰当使用可以促使肠道内正常菌群减少，腹泻发生的概率与剂量、持续时间有关。此外，长期应用降脂药可致腹泻，抗胆碱酯酶药新斯的明，因其促进肠蠕动而引起腹泻；而奥美拉唑因抑制胃酸分泌，造成胃内持续低酸，引起胃肠内细菌增殖而导致腹泻；糖尿病患者长期服用的二甲双胍，也可能会导致腹泻，一些成分不明的减肥药，也会造成腹泻。06腹泻的危害1.脱水和电解质紊乱。腹泻会造成人体水分的大量流失，如果腹泻症状较轻，失水不多，可通过调整饮食和作息缓解。但如果腹泻严重，可能会造成严重失水和失电解质，导致全身血容量减少，各脏器血流灌注不足，导致脏器受损甚至衰竭。电解质丢失也会造成相应的症状，例如低钾血症，会诱发肌无力和严重的心律失常。2.低血糖。腹泻时，人体营养流失，又因为身体虚弱导致进食不足，当自身储备消耗过度时，就会导致血糖降低，出现疲乏、心悸、晕厥等低血糖症状。3.酸中毒。由于腹泻造成人体大量水分流失，开始出现少尿甚至无尿的情况，平时身体代谢产生的大量废物需要通过肾脏由尿排出体外，而此时废物排出受阻，在体内蓄积，就会使机体发生中毒症状。4.诱发肛肠疾病。反复的腹泻排便会造成直肠和肛门的损伤和感染，诱发痔疮和脓肿。5.营养不良。腹泻时，人体对营养的吸收发生障碍，能量供给不足，会使人感到疲惫无力，头昏眼花、心慌气短，甚至出现营养不良。07如何预防腹泻？具体总结为以下几点：1.注意饮食卫生，防止病从口入。尽量少吃剩菜剩饭、隔夜食物，食物要做到充分加热，菜板要严格做到生熟分开使用。改变生食等不良饮食习惯；2.少吃油腻易引起腹泻的食物或会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；3.加强体格锻炼，增强体质；合理用药，不要滥用广谱抗生素，避免肠道正常菌群的失调。另外要注意药物治疗剂量的选用，建议药物从小剂量开始服用，再根据病情逐渐增加使用剂量。另外，尽量避免长期用药，减少副作用的发生；4.对于胃肠功能体质比较差的人群，可以适当补充益生菌，但是肠道菌群调整在某些轻症病人可能有意义，不推荐于重症患者；5.避免腹部着凉。睡觉应该注意腹部保暖，夏季勿贪凉，避免着凉导致腹泻；6.如果经常有腹泻拉肚子症状，建议尽快进行一次胃肠镜检查，排除器质性病变，以免延误治疗时机。08什么情况下需要就医？腹泻会导致脱水并使电解质流失。如果大量水和电解质丢失，患者会感到虚弱、眩晕、心律失常以及其他严重不适，在年幼、年长、虚弱以及严重腹泻患者中，这种风险更高。出现血便或脓便、发热或脱水体征时需要立即就诊，显著性腹痛也应当即刻就诊。

我不建议用黄连素治疗慢性腹泻，因为黄连素一般是治疗急性感染性腹泻；内伤腹泻，建议用益生菌来调节肠道菌群，黄连素反会干扰肠道菌群，因为脾虚之后，益生菌的数量下降的，所以补充益生菌对肠道的免疫有很大的帮助，因为肠道是我们人体最大的免疫系统，肠道免疫系统一崩溃，整个人体就是处于虚损状态，反复发作难以痊愈。

复旦大学附属中山医院，主任医师，博士生导师，张顺财清晨刚醒来，本想再懒会床，但肚子不同意，闹着要起床，一会咕咕咕叫（肠鸣）一会儿一阵一阵痛，赶快起来上厕所，拉出来大便烂又稀，有时还水泻，混杂未消化食物，拉好后腹痛缓解，本想吃好早饭轻松上班，但吃了一半或刚吃好饭，就感觉肚子又开始隐痛，再次上厕所，又是烂大便，拉好后，腹痛再次缓解。长期这样腹泻的人往往会有以下体会，①怕凉怕冷，秋冬季较重，夏季稍轻，换季最易复发，喝冰啤酒吃冷食，进油腻的食物，吃得过饱容易腹泻；冷风一吹也腹泻。②每天早晨起来后就可腹泻2—3次，尤其是冬季，有时刚刚躺好被窝热了，就又去厕所，起床后第一件事就是上厕所。③便急：一有便意就急于大便，慢了就拉到裤内，十分尴尬，坐车旅游出门十分小心，整天提心吊胆。生活非常紧张。④大便次数多：轻者每日3—5次，重者每日5—10次以上。入睡后不腹泻。⑤腹痛：便前腹部不适或腹痛，便后减轻。腹痛不会进行性加重，夜间睡眠后极少有痛醒者⑥夏天不能吹空调电扇，遇冷风即可腹痛腹泻。⑦起病缓慢，间歇性发作；病程长但全身健康状况不受影响。体形保持不变，甚至体重增加。⑧常伴上胃肠道症状如胃烧灼感、恶心、呕吐等上胃肠道症状。⑨肠外症状有部分人伴有背痛、头痛、心悸、尿频、尿急、性功能障碍等胃肠外表现较器质性肠病显著多见，部分病人尚有不同程度的心理精神异常表现，如焦虑、抑郁、紧张等。为此患者十分担心，焦虑，到医院查了粪常规，细菌培养，血液检查包括甲亢指标，肠镜，CT，有的甚至做胶囊内镜，小肠镜检查，结果都是好的，没有查到可解释的病因。医生开了益生菌，助消化药，甚至止泻药，腹泻暂得到缓解，一旦停药，腹泻又始，有的病人想本想去想不通，明明有腹痛，腹泻，怎么会查不到病因呢？因此不远万里到处就医，重复检查，想找出罪魁祸首，但结果总是失望。失眠，担心，心慌，出汗，易怒，纳差，抑郁，焦虑接踪而来。其实这是肠易激综合征，也称肠功能紊乱，是查不到器质性病变的。关于为什么会这样的原因仍不十分清楚，被认为是胃肠动力亢进、蠕动过快。肠道感觉异常，显得非常敏感，像一亇暴脾气的人一般，非常容易激动。脑子与肠道之间调控异常、肠炎后及抗生素应用所致的肠道菌群失调和精神心理等多种因素共同作用结果。那怎么办，才能消除腹痛腹泻，提高生活质量。1.生活方式及调整饮食在冷空调及气候变化时，注意保暖，特别是腹部及下肢。饮食规律，不宜过饱，年长者可少量多餐。忌生冷及某些寒性食物如大闸蟹，某些海鲜如牡蛎，某些多水份的水果如西瓜。忌太油腻食物如肉汤，烧烤等。忌刺激性物。减少酒烟及咖啡摄入。减少产气食物（奶制品，大豆，扁豆等）的摄取。对忌口非常严格的患者，劝说适当放开某些不必忌的食物，过份的忌口本身会带来担心及恐惧。。2.心理和行为治疗对该病要有充分的认识，腹泻只对生活有一定影响，对整个身体无危害，腹泻不是炎症所致，不会产生脱水，电介质紊乱。也不会影响消化吸收。对于短途上班族来说，不必担心。对于出差，旅游路途较运的可服用些止泻药，以防尴尬的事发生。对于有失眠，焦虑等症状者，可适当予以镇静药。3.药物治疗对于每日大便1～2次轻微症状，伴或不伴轻微腹痛者，建议不需吃药治疗。对于腹泻次数大于3次以上者，或出差，旅游者可服用益生菌如双歧杆菌，乳酸杆菌，酪酸梭菌等，能调整宿主肠道微生物群生态平衡，对腹泻有一定帮助。也可服用中药制剂如固本益肠丸，香连片，保和丸等。止泻剂，如思密达，复方苯乙哌啶等也可应用。对于腹痛频繁发生，或持续存在者可应用曲美布汀或匹维溴胺。有报告口服不吸收抗生素利福昔明对肠易激综合征治疗有用。对腹痛症状重而上述治疗无效，尤其是具有明显精神症状的患者，适当予以镇静剂。抗抑郁药，抗焦虑药有一定帮助。