子宫内膜癌保留生育功能治疗的研究进展

子宫内膜癌好发于绝经前后的妇女。40岁以下者相对少见，只占所有病例的2.1~14.4%^[1,2]。其标准治疗是全宫双附件切除，腹膜后淋巴结切除及腹腔冲洗液细胞学检查。此种手术治疗尽管对早期疾病的治愈率高，但患者却丧失了生育能力。一般情况下，年轻的子宫内膜癌患者多为具有不孕史的未孕妇女，子宫内膜癌多分化好且局限，渴望保留生育功能。现已有早期内膜癌采用反复内膜诊刮及激素治疗成功（通常为孕酮）从而保留生育力的报道^[1-7]，然而，此保守性治疗尽管可行，但仍有许多问题存在争议。诸如恰当的治疗前评估，孕酮治疗的期限及剂量，完成生育后子宫切除的必要性等。因此，本文复习近几年的国内外文献，就子宫内膜癌保守性治疗的治疗前评估、治疗方法及结局的研究进展综述如下。

一、治疗前评估

如果子宫内膜癌的临床分期有误，则可能会导致患者选择不当从而危及生命。因此，在选择适合保守性治疗的患者之前，必须对患者进行全面评估。

应该全面复习患者的妇科病史和家族史，并对其进行全面的体格检查以评估有无可疑淋巴结转移及盆腔内有无疾病播散。如情况许可，也应评估夫妇双方的生育能力。

1.诊断性刮宫或宫腔镜直视下诊断性刮宫：尽管对于异常子宫出血的患者也常进行子宫内膜活检以明确出血原因，但由于子宫内膜活检标本与子宫切除术后的子宫内膜诊断符合率为58%，明显低于诊断性刮宫标本与子宫切除术后的子宫内膜诊断符合率77%，故对于保留子宫的子宫内膜癌患者应进行诊断性刮宫以确定细胞类型和组织学分级，因后二者是主要的预后因素^[1,7-,9]。另外，重要的是应该由经验丰富的妇科肿瘤病理学专家阅片，因为不典型的复合增生和高分化的内膜癌之间难以区别^[8]。

2.雌、孕激素受体的测定：在对子宫内膜组织进行组织学检查的同时，还应进行雌、孕激素受体的测定。有报道，雌、孕激素受体阳性的高分化子宫内膜癌对孕激素治疗的反应好，孕激素受体阳性的肿瘤对孕激素治疗的反应率为72%，而孕激素受体阴性的肿瘤反应率仅为12%^[5,7,10,11]。

3.影像学检查：约10%的高分化的子宫内膜癌有深肌层受累^[8]，为提高临床分期的准确性，应进行B超、CT和MRI等影像学检查以评估肌层浸润（除外深肌层受累）、宫颈受累和远处转移情况。有关MRI与CT比较的多数文章报道MRI比CT准确。Hardesty等^[12]比较螺旋CT与MRI在术前评估子宫内膜癌肌层浸润和宫颈受累中的作用，结果发现，MRI评估肌层浸润（敏感性为92%对83%，特异性为90%对42%）和宫颈受累（敏感性86%对25%，特异性为97%对70%）的敏感性和特异性均比螺旋CT高。MRI与阴道内超声检查的比较也得出类似结果，MRI更准确^{[8, 10,12]}。

4. CA125的测定：联合阴道超声以提高附件受累的检出率以除外肿瘤扩散或相关卵巢癌，因I期子宫内膜癌患者卵巢受累的几率约有5%^[1,13]。

5. 腹腔镜检查术：对经上述检查方法评估后仍不能确定的部分患者，在保守治疗前可考虑进行腹腔镜下的腹腔冲洗液细胞学检查、盆腔淋巴结取样和评估附件有无受累^[13]。因为有报道临床分期为Ia的高分化患者中2.8%有盆腔淋巴结转移，1.7%有主动脉旁淋巴结受累，5%的临床I期患者有附件转移，19%的子宫内膜癌患者合并有卵巢肿瘤^[1,8,14]。

二、治疗的适应证

在对患者进行了全面的治疗前评估后，只有对符合下列所有标准的患者才考虑进行保留生育功能的治疗^[1,2,5,8]：（1）年龄<40岁；(2)未育；（3）子宫内膜腺癌；（4）高分化；（5）免疫组化检查示孕激素受体阳性；（6）血清CA125水平正常（<35u/ml）；（7）无子宫肌层浸润；（8）无子宫外病灶；（9）渴望保留生育功能；（10）肝肾功能检查正常。

三、治疗方法

用以治疗渴望保留生育功能的临床I期的高分化子宫内膜癌患者的孕激素多为安宫黄体酮、醋酸甲地孕酮，少数作者也用己酸孕酮，剂量大小不一。

1. 安宫黄体酮（MPA）：最常应用。通常每日口服100-800mg不等，治疗时间4-14个月长短不一^{[1,3, 7,11,15, 16]}。Niwa等^[1]报告了12例接受MPA（400~600mg/天）治疗MRI评估为FIGOⅠA的子宫内膜癌患者。结果显示，12例患者在治疗6~10个月内均获得病理学完全缓解。Kaku等^[3]也报告了12例接受MPA（200~800mg/天）治疗的子宫内膜腺癌患者，结果8例（67%）完全缓解，1例（8%）部分缓解，总有效率为75%，获得完全缓解的治疗时间的中位数为3个月（范围1-12个月）。

关于孕酮的合适剂量，一项GOG研究（对于进展或复发内膜癌）显示低剂量口服MPA（200mg/天）较高剂量（1000mg/天）更有效。可能对于保守治疗，200~400mg/天的剂量也许足够，且伴有减少血管事件风险的优越性^[1]。

2. 醋酸甲地孕酮（Megace）：在美国最常应用，剂量每日40-160mg^[6,10,17]。

3. 其他：（1）孕激素合用他莫昔芬，他莫昔芬促使产生孕激素受体，这样以来可以抵抗连续单纯应用孕激素所引起的孕激素受体下降^[8]；（2）使用含有孕激素的宫内节育环^[6,18]；（3）己酸孕酮125mg，肌肉注射，隔日一次；（4）孕激素治疗无效者，也有用他莫昔芬（20~30mg/天）和皮下注射醋酸亮丙瑞林（3.75mg/月）治疗的报道^[5,14]。

尽管目前关于孕激素制剂以及治疗剂量和时间没有统一，但一般病理上完全缓解后再至少治疗2~3个月。通常62％～76%的临床I期、高分化的子宫内膜癌在孕激素开始治疗的3~9个月内有很好的反应，且大多数患者获得长期缓解^[3,7]。但一般情况下，由于孕激素对子宫内膜癌细胞的作用最早出现在开始治疗后10周，所以初次评价孕激素的作用时至少应该在开始治疗后12周^[7]。开始治疗后，每3个月诊断性刮宫一次，这个时间间隔既能允许孕激素对子宫内膜充分发挥作用，也可及时发现那些对激素无反应需要接受子宫切除术的患者。对于孕激素治疗3个月无反应的患者，可进行子宫切除，也可改用其他药物治疗，如应用皮下注射醋酸亮丙瑞林（3.75mg/月）或加大孕激素剂量^[5]。Ramirez等^[7]复习了27篇相关文章的81例患者的资料后发现，对于激素治疗有效的子宫内膜癌患者，平均治疗时间为24周(12周－48周)；24%的患者在平均随诊19个月（6-44个月）时出现复发。尽管多数患者能长期缓解，但仍有孕激素治疗期间或停止后疾病进展的危险^[8,14]。

子宫内膜癌保守性治疗成功后，对于切盼生育者，给予相应的辅助生育技术；对于不愿妊娠者，建议进行口服避孕药或MPA（每12周肌肉注射150mg）维持治疗，并应定期进行盆腔检查、子宫内膜的超声评估和CA125的检测^[1,5,8]。每隔2个月进行阴道超声检查，每隔6个月进行诊断性刮宫，只要出现可疑症状或体征应随时就诊，进行超声或其他影像学检查。

四、治疗后的生育力及监测

子宫内膜癌保守性治疗的理想结果应该是既能获得成功的妊娠，又不会发生癌症所引起的不良结局。经过诊断性刮宫已经证实子宫内膜癌完全缓解后，如果患者没有不孕史，可以尝试自然妊娠。三个月仍未妊娠者，进行不孕的相关检查或根据夫妇双方生育力的评价进行相应的辅助生育^[6]。对于有不孕和无排卵史的患者，一旦证实肿瘤完全缓解，则应该开始诱导排卵，因并没有证据表明应用诱导排卵的药物如克罗米芬可以引起子宫内膜癌的危险增加^[19,20]。

Gotlieb等^[4]复习30年的病例，报告了有随诊的接受保守性治疗的子宫内膜癌患者13例。平均随诊82个月，所有患者在平均治疗3.5个月内获得缓解。6例患者在平均随诊40个月（范围19-358个月）时出现复发。6例患者妊娠，其中3例分娩了9个健康婴儿，2例正在妊娠，1例早孕期流产。Niwa等^[1]报告了12例接受MPA的子宫内膜癌患者。10例希望生育的患者中7例妊娠，其中5例足月分娩，1例孕5周自然流产，1例孕22周因宫内细菌感染引起胎膜早破而胎死宫内，随访期间再次妊娠。9例长期随访（超过30个月）的患者中，8例出现疾病复发。在复发的患者中，4例接受子宫切除术，其中仅1例发生卵巢转移，术后接受化疗。在渴望生育的4例复发者中，3例再次接受保守治疗，其中1例多次拒绝接受子宫切除术，对其进行6个疗程的化疗及每4周1次的子宫内膜刮除术，最终病理学完全缓解，并妊娠至足月分娩。无1例出现远处转移或疾病相关死亡。Nakao等^[11]报道了2例子宫内膜癌保守性治疗经辅助生育技术获得成功妊娠的不孕患者，1例由于存在男性不孕因素经胞浆内单精子注射获得足月妊娠，另1例由于双侧卵管梗阻经体外受精胚胎移植获得足月妊娠。2例产后经阴道超声、诊断性刮宫及CA125监测，分别随诊35月和30月无疾病存在。

关于子宫内膜癌保守性治疗成功后的妊娠率很难确定，原因在于这些患者通常受影响生育力的其他因素的影响，如肥胖、多囊卵巢综合征和长期无排卵等^[7]。

五、完成生育后的处理

对于接受孕激素治疗者，产后6周，进行诊断性刮宫，最好是在宫腔镜直视下进行刮宫，以评价子宫内膜的状态。如果进行剖宫产，建议术中进行腹腔脏器的评价，包括仔细探查卵巢、留取腹腔冲洗液、盆腔和主动脉旁淋巴结取样以及任何可疑病灶的活检。产后是否进行子宫切除，是否同时切除卵巢，可能取决于患者的年龄、患癌症的风险以及对激素替代治疗利弊的权衡^[1]。由于保守性治疗后，患者体内的一些使雌激素长期维持高水平的因素未能纠正或存在细胞癌变的因子，有发生卵巢转移及复发的可能，因此也有观点主张产后进行标准的手术治疗^[6,13,21]。

六、预后

年轻妇女的子宫内膜癌多分化好且局限于子宫，既使对孕激素治疗无反应或治疗后又复发的患者也很少发生子宫外转移，预后好^[7,11]。药物保守是否会耽误治疗而影响预后?由于本病发展缓慢，在诊治过程又强调内膜活检的监测。对治疗反应不好的顽固病例，可以及时发现，及时手术切除子宫，也不会影响预后。故所报道的孕激素治疗效果不好的高分化癌，及时切除子宫者，无一例死亡。Kaku等^[3]报道9例经保守治疗有效的子宫内膜癌患者中有2例复发，1例左侧闭孔淋巴结受累；另1例再次接受MPA治疗后再度缓解，并得以妊娠（发生了早孕期流产），且在首次治疗后87个月再度出现复发，最后进行了子宫切除术，没有发现残留病灶。但也有分娩后手术时发现残留病灶的报道^[4]。而且，尽管认为足月妊娠对子宫内膜癌有保护作用，但仍有妊娠期合并子宫内膜癌的报道^[8]。

总之，对于年轻、孕激素受体阳性、血清CA125水平正常（<35u/ml）、阴道超声和MRI检查示无肌层浸润或子宫外播散、和强烈渴望保留生育功能的Ia期高分化的子宫内膜癌患者进行药物保守性治疗是可行的。对于有些患者，可进行腹腔镜探查以留取腹腔冲洗液、盆腔淋巴结活检和附件评估。对于渴望保留生育功能的临床I期高分化子宫内膜癌患者，必须向患者交代保守性治疗的利弊，并应告之目前所能参考的资料由于缺乏对照研究而不十分可信。对于接受药物治疗的患者，在接受大剂量孕激素治疗的过程中应每3个月进行一次子宫内膜取样直至证实病灶完全缓解。患者完成生育后，应该考虑进行子宫切除术。即使病理完全缓解，也应强调密切随访。对年轻未孕患者进行孕激素治疗的同时，进行疗效观察，待病情好转，及时辅以助孕技术是安全的，但要特别强调有复发的可能性。

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