脑水肿的治疗

脑水肿的定义是脑组织内水分的异常贮留，导致脑组织容积增大。1967年，Klatzo将脑水肿按其原因和病理不同分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿。血管源性脑水肿为毛细血管壁通透性增加导致血浆蛋白、水、电介质等渗漏到血管外，使白质部分的细胞外腔扩大。细胞毒性水肿为胶质细胞内钠和水贮留使细胞呈肿胀状态，不伴有细胞间隙的扩大。1975年，Fishman又追加了第三种即间质性水肿，是因为脑积水使脑室壁伸展，脑室上皮细胞断裂，脑脊液呈海绵状浸润于脑室周围白质细胞外腔。此种分类方法简单易懂，但是在脑组织发生病变时，几乎都是混合性脑水肿。

脑水肿分类

一、脑水肿机制

1． 缺血性卒中脑水肿机制

1.1能量缺乏

缺血初期是细胞毒性水肿，随即发生血管源性脑水肿。当脑血流量低于20ml/100g/min时，5分钟内脑组织因氧、葡萄糖缺乏出现细胞膜的钠泵障碍，使细胞内钠、水增加，细胞膨大。随着缺血的发展，经过6－12h，血脑屏障破坏，包括血浆蛋白在内的漏出液进入到细胞外腔，形成血管源性脑水肿，后者在缺血3－4d达到高峰，持续大约2周。

1.2神经递质释放

缺血导致能量缺乏或神经递质释放，可使细胞内钙离子增加，在磷脂酶A2的介导下，使花生四烯酸在环氧化酶及脂氧化酶作用下，代谢为前列腺素、血栓烷、白三烯，此过程产生的自由基使细胞膜受损，膜通透性增强，与细胞毒性和血管源性水肿的发生、进展有关。在缺血部位，因脑水肿压迫毛细血管或微静脉，可使微循环障碍。另外，乳酸的蓄积导致血管扩张，使脑血管的自动调节能力受损，血压升高时，从血管漏出含有血浆蛋白的水分增加，加重了血管源性脑水肿。

1.3 炎症反应

卒中后存在明显的炎症反应,以中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和活化的小胶质细胞渗出为特征,其在脑水肿和迟发性神经元死亡中的作用已得到证实。脑出血后6～12 h在血肿周围就出现白细胞浸润, 48～72 h达到高峰。白细胞能释放各种细胞因子,如肿瘤坏死因子、白细胞介素和干扰素等,炎性细胞因子直接或间接作用于神经元和神经胶质细胞,引起脑细胞肿胀和变性,并破坏血脑屏障,使血管通透性增高,最终加重脑水肿和脑损伤。

1.4 水通道蛋白

水通道蛋白(AQP)是选择性允许水通过质膜的跨膜蛋白家族,在脑水肿的病理生理学机制中发挥着重要作用。脑组织中表达的主要是AQP4, AQP4在靠近毛细血管的星形胶质细胞足突和分布在脑室的室管膜细胞中表达,其表达是在水转运的关键性位置即细胞间、血管和脑室内区域。AQP的基本生理功能是特异性水通道,介导水分子的自由跨膜转运。目前的研究表明,AQP4 在卒中后表达增高,与脑水肿形成一致。AQP4 基因敲除小鼠的脑水肿程度明显减轻。

1.5 膜转运异常

血脑屏障上的Na+ K+ Cl- 转运体与脑梗死后早期脑水肿的形成有关。脑梗死后,血脑屏障上的Na+ K+ Cl- 转运体被激活,水肿区Na+ 摄取增加。梗死前用布美他尼预处理能减轻脑水肿形成,缩小梗死灶体积。

2 脑出血后脑水肿机制

一般认为,脑出血后脑水肿的病理变化可分为3期:(1)超早期(最初几小时内),与血块收缩和流体静力压升高有关;(2)早期(第1天),主要是凝血酶的作用;(3)迟发性水肿(第3天),与红细胞溶解和血红蛋白释放有关。目前认为脑出血后血肿周边的缺血是很微弱的。所以缺血诱发的水肿可能在出血性卒中后水肿形成中的作用有限，但凝血酶和血红蛋白代谢产物在脑出血后水肿形成中可能具有重要的作用。

2.1 凝血酶

凝血酶与脑水肿的关系已得到大多数实验的证实，其与卒中后早期脑水肿有关。凝血酶的细胞毒性及其对血脑屏障通透性的影响(通过作用于凝血酶受体使血管内皮细胞发生收缩,紧密连接开放,增加血脑屏障通透性)是其诱发脑水肿的主要机制。正常动物注入凝血酶可产生程度相同的血脑屏障破坏,提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用。研究表明在血肿形成24小时后,同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高。对单个内皮细胞的超微结构研究提示,凝血酶以剂量依赖方式增高通透性。凝血酶还能上调炎性细胞因子的表达。血脑屏障破坏后将有更多的凝血酶原进入脑实质转化为凝血酶,促进脑水肿形成。来源于不同组织的内皮细胞对凝血酶的反应不同,极低浓度的凝血酶即可使脑内皮细胞的形态学发生明显改变。凝血酶预处理(thrombin preconditioning, TPC)能减轻卒中后脑水肿,又称为凝血酶诱导的脑缺血耐受。TPC能减少破碎红细胞诱导的脑水肿,其机制可能是上调转铁蛋白和转铁蛋白受体水平,通过改变铁处理蛋白起到限制与血凝块溶解有关的潜在损伤因素的作用。凝血酶抑制剂,如水蛭素能有效抑制凝血酶诱导的脑水肿。

2.2 血红蛋白及其代谢产物

动物实验证实,向脑内注入破碎红细胞、血红蛋白和凝血酶均可引起脑水肿,且发生时间早于注入完整红细胞后的脑水肿。红细胞溶解(出血后最初3 天左右达高峰) 释放的血红蛋白及其降解产物对脑组织具有毒性损伤作用。将血红蛋白加入脑细胞培养基中培养24 小时,随着培养基中血红蛋白浓度不断升高,脑细胞的存活率以及乙酰胆碱转移酶活性逐渐下降,可以确认血红蛋白对脑组织具有毒性损伤作用。

2.3基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(Matrix metallop roteinase,MMP)是一类锌原子依赖性内肽酶,正常时以酶原形式存在,在细胞外激活,它选择性作用于多种细胞外基质成分。MMP有11种,根据其作用的底物不同分为三类,即:间质胶原酶(MMP1与MMP8)、基质溶解蛋白(包括MMP5与MMP10等)、明胶酶(MMP2与MMP9)。目前的研究揭示MMP2、MMP9与脑卒中后血管源性脑水肿的关系最为密切。研究表明基质金属蛋白酶可致血脑屏障受损, 与脑卒中后血管源性脑水肿关系密切。脑出血后MMP9被释放和激活,激活的MMP9能够降解细胞外基质所含胶原成分(如Ⅳ、Ⅴ型胶原)和层粘蛋白、弹性蛋白及纤维蛋白,促进了基底膜的降解,使其完整性遭受破坏,血脑屏障通透性增加,由此造成血液中水分和中性粒细胞游出,造成血肿边缘的脑组织含水量增加。提示金属蛋白酶阻断剂或许能够减轻出血后脑水肿,减轻脑出血后脑水肿的二次损伤。Rosenberg等用胶原酶法诱导脑出血模型试验表明,脑出血后24小时MMP9含量升高,脑组织含水量亦增高,给予MMP9的抑制剂BB1101后,显著减轻了脑组织含水量,说明阻断脑出血后MMP9的激活是防治脑出血后脑水肿形成的一个潜在途径。

二、卒中后脑水肿的治疗

迄今为止,在脑水肿治疗的开始和持续时间、药物的选择和剂量以及不良反应等方面都还没有统一的意见。欧洲和美国的缺血性卒中指南对脑水肿的处理作了描述,但都过于笼统。事实上,卒中后脑水肿形成存在明显的个体差异,包括开始和持续时间、严重程度等,因此最理想的治疗方案也应该是个体化的,需要结合临床表现和辅助检查具体确定。

2.1 一般处理

头位抬高30度左右。

改善通气、纠正低氧血症，当通气不足导致高碳酸血症时，可导致血管扩张，加重血管源性脑水肿，所以建议PaCO2维持在30mmHg左右。

控制血压：缺血性卒中急性期血压上限控制在220/130mmHg以下，出血性卒中急性期血压控制在180/105mmHg以下，二者血压下限不低于100/60mmHg，在急性期降压幅度不超过原血压的20%，以防灌注压不足。但在恢复期应维持在正常水平。

2.2 亚低温疗法：

亚低温一般是指28～35℃,也有学者定义为32～35℃。动物实验表明,亚低温可减轻脑水肿,降低ICP,改善神经功能,提示有神经保护作用。其作用机制包括降低耗氧量、减少自由基产生、保护血脑屏障和抑制炎症反应等。Kawanishi等发现,亚低温治疗能明显降低脑出血后6、12和24 h时基底节的水含量,同侧基底节Evans蓝通透性也明显下降,还可阻止多形核白细胞在损伤区的聚集,说明亚低温治疗能阻止脑出血后脑水肿的形成。亚低温治疗能使脑缺血后AQP4表达减少,减轻脑水肿。亚低温疗法还可增强其他神经保护剂作用,故提倡联合应用。主要方法包括:(1)物理降温:起效慢,降温效果一般; ( 2)药物降温:不易控制,不良反应较多; (3)血管内灌注降温:易控制,起效快; (4)血管内热交换降温:尚处在试验阶段。降温治疗的时间窗和持续时间还没有统一的标准,理论上应该是越早越好,但还需要进行大样本研究。复温是迫切需要解决的问题,在复温过程中容易出现并发症(包括心律失常、ICP增高、凝血功能障碍和继发脑出血等) ,因此复温速度不宜过快,在几天内缓慢复温较为可取。

2.3 渗透性脱水剂

通过提高血浆渗透压使血浆和脑之间形成渗透压梯度,水分从脑组织移入血管内然后经肾脏排出,从而降低ICP。血浆渗透压增高又可通过血管反射抑制脉络丛的滤过和分泌功能,使脑脊液产生减少,从而达到治疗脑水肿的目的。

2.3.1甘露醇

控制ICP增高是减少ICH 死亡的主要手段，所以渗透性脱水剂是治疗的首选。其中甘露醇的应用最广泛，据Cochrane图书馆荟萃分析结果：包括中国在内的三个中风协作组关于甘露醇对脑出血和缺血性卒中的治疗作用发现，由于多数试验不够规范，所以可供分析的病例数较少（只有77人），且治疗组与对照组的临床状况的改善率与恶化率之间无统计学差异，所以目前对它的疗效尚不能肯定。这意味着目前常规的临床应用并未得到肯定的临床试验结果的支持。

应用甘露醇的经验是血浆渗透压维持在310-320mOsm/kg就足以产生高渗效应，如果大于320mOsm/kg则可能导致肾功衰。在用药剂量方面，早在1992年加拿大学者Kaufmann等就在猫的血管源性脑水肿模型上发现按0.33g/kg的剂量间隔4h静脉给予甘露醇5次，在脑组织内就会有甘露醇的进行性积聚，特别是在水肿的白质区内，这将导致水肿区的水含量增加3%。这一结果说明多次用药后在脑水肿区与血浆之间形成了逆向渗透梯度。国内学者通过大鼠的缺血性脑水肿模型，研究了不同剂量甘露醇的脱水作用，同样发现用药7次后病灶增大，组织病理上为重度缺血水肿脑。还有学者在研究中发现，渗透性脱水剂从脑脊液清除的速率低于从血中清除的速率，所以在停药后甘露醇在脑脊液和血中的渗透梯度会有短暂的逆转，导致ICP反而较治疗前增高，形成所谓反跳现象。Marshall等 监测了8名脑损伤患者的ICP发现：不同剂量的甘露醇间隔同样的时间（8h）小剂量(0.25g/kg)与大剂量(1g/kg)治疗后ICP减少的程度没有差别。以上这些结果提示甘露醇用量不宜过大，用药时间不宜过长。1999年美国心脏协会建议20%甘露醇的用法为每次0.25-0.5g/kg，每4h一次，应用时间不超过5天。为维持其渗透梯度，应同时应用速尿10mg每2-8h 一次，并应监测血浆渗透压使其小于310mOsm/L。2.3.2 白蛋白

白蛋白是血浆胶体渗透压的主要构成因素，它是一种生物大分子，分子量69000，在人体内40%存在于血管中，60%存在于组织中，二者处于动态平衡中。血脑屏障被破坏后，白蛋白可渗透进脑实质，被皮层神经元摄取，可能起到保护这些神经元的作用，它还能够提高缺血后血流严重减少区域的血液灌注，从而改善微循环。Belayev等通过动物实验研究发现，中等或大量的（0.63、1.25、2g/kg体重/d）白蛋白可明显改善梗死后24h的神经功能评分，且可提高血浆胶体渗透压，使血糖和红细胞压积明显降低，产生血液稀释，从而减轻脑水肿。刘晓蓉等用白蛋白联合甘露醇治疗脑基底节出血病人，用量为10g/d，结果发现白蛋白可促进血肿的吸收，但对抑制脑水肿形成的效果不明显，也不能在短期内提高神经功能。分析这两种结果考虑可能与白蛋白的用量有关，因为在理论上，输入10g白蛋白只能提高3×10-5mmol/L的渗透压，对脱水作用不大，不能产生明显的减轻水肿的作用，所以在临床应用中应注意用量和疗效关系的观察。

2.3.3 甘油

一些学者认为甘油有增加脑血流量、改善脑代谢、减轻脑水肿的作用。它的作用温和持久，没有反跳现象，不会导致电解质紊乱，适用于肾功能不全或长期未控制的老年高血压患者，但是起效较慢，多在用药一周后效果显著，且在快速滴注时会出现溶血作用，导致血红蛋白尿，故滴速应控制在30滴/min以下，与甘露醇联合应用效果较好。临床荟萃分析表明它能降低中风后14天内的死亡率，但是不能降低1年内的死亡率。

2.3.4 高渗盐水

Qureshi等曾回顾性地分析了8名SICH的患者静点3%高渗盐水12h内ICP没有明显的下降，在用药后72h复查头颅CT也未见到脑组织移位的改善，但对脑外伤及脑手术后脑水肿患者可降低其ICP，中线组织移位也可减轻，只是ICP下降维持的时间不长，在用药第4天时需加用其它的药物。他们还发现用高渗盐水24h后就可观察到ICP有上升的趋势，这是疾病的自然进程还是象甘露醇一样的反跳现象目前还不清楚。Qureshi等认为用高渗盐水时血钠维持在145-155mmol/L较好，因为高渗盐水的副作用有肺水肿、高氯血症、代谢性碱中毒，所以如果血钠大于160mmol/L超过48h则有60%的致死率。

2.4 速尿

主要是协助高渗性脱水剂的降颅压作用，在心功能不全或肾功能不全的患者，应用此药可减轻心脏负荷，促进物质排泄，还可减少甘露醇的用量，从而减轻对肾小管的损害。一般建议与甘露醇交替使用。Roberts等通过狗的动物试验研究速尿与甘露醇应用的最佳顺序,发现应用甘露醇15min后再用速尿可产生最明显和最持久的降低ICP的效果。综合以上结果可以看出，高渗盐水的效果并不理想，也有类似甘露醇的反跳现象，并且不良反应多，需要连续监测血浆渗透压，故其临床应用价值较小。

2.4 减轻炎性反应的药物

2.4.1 皮质类固醇激素

大多数学者认为不宜应用此药，因为Poungvarin 等对96名幕上脑出血患者所做的临床研究表明与安慰剂相比两组的早期死亡率相近，地塞米松组的感染率、继发糖尿病等并发症的发生率却明显高于对照组。

2.4.2 β-七叶皂甙钠

β-七叶皂甙钠是从中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂甙的钠盐，在国外由德国药典收载的生药欧马栗的成熟果实提取。通过研究发现其在抗炎、抗渗出、消肿胀方面作用显著，并能恢复毛细血管的正常通透性，有增加静脉张力、改善微循环、促进脑功能恢复的作用，其机理是通过刺激肾上腺皮质发挥抗渗出、消肿胀及对抗组胺和缓激肽等炎性介质的作用，其作用是氢化可的松的7-8倍。Hiai等发现，β-七叶皂甙钠具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基的作用，它在结构上具有与维生素E 同样的酚羟基，因而具有与之相似的清除自由基的作用。它还能促进血肿周围新生血管的生长，使血肿的溶化和吸收过程提前。陈旭等应用MRI观察β-七叶皂甙钠对大鼠脑出血后脑水肿的治疗，发行治疗组血肿区、水肿区的吸收率显著高于对照组，在72h 血肿区的T1、T2信号值与对照组的T1、T2信号值比较有显著性差异，治疗组除超急性期外，其余各期均提前，这说明β-七叶皂甙钠对大鼠脑出血后脑水肿有明显治疗作用。国内许多学者观察了β-七叶皂甙钠联合甘露醇治疗脑出血的疗效，发现其作用温和持久，在应用过程中未发现有不良事件发生，合用后可减少甘露醇的用量，故两药合用是目前治疗脑出血的较好选择。

2.4.3 抑肽酶

抑肽酶是从牛肺或牛胰腺中提取的胰蛋白酶抑制剂，分子量6500，主要用于急性胰腺炎的治疗，有研究提示抑肽酶有抑制激肽释放酶，进而减少缓激肽生成的作用，而缓激肽与脑水肿的形成有关。郭淮莲等[18]研究了抑肽酶对实验性缺血性脑水肿的作用，发现抑肽酶可降低β-葡萄糖醛酸酶的活力，而后者是反映脑水肿的较灵敏的指标。治疗组大鼠病侧半球含水量较生理盐水对照组显著降低，组织病理学观察发现治疗组大鼠缺血区神经元变性及间质水肿程度较对照组减轻，这些都说明抑肽酶有减轻脑水肿的作用。

2.4.4 依达拉奉

是目前惟一的一种临床证实有效的自由基清除剂,国内外均已上市。依达拉奉可抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性,刺激前列环素的生成,减少炎性介质白细胞三烯的生成,降低羟自由基的浓度,抑制缺血性脑水肿,缩小梗死体积,改善神经功能。Nito等应用依达拉奉和低温联合治疗短暂性局灶性脑缺血,结果发现两者联合治疗可明显减小梗死灶和脑水肿体积,功能转归发明改善,说明两者在抗脑水肿中可能存在协同作用。

2.4.5 其他

NMDA受体拮抗药艾芬地尔能减轻脑缺血引起的脑水肿。选择性环氧合酶－2抑制剂具有抗炎、抗氧化、降低E2表达、减轻脑水肿和减少血肿周围细胞死亡的作用,脑出血早期应用可明显促进功能恢复。白细胞介素21受体拮抗剂过度表达可减轻脑出血和凝血酶诱导的脑水肿。萘普生预处理可明显减轻NMDA诱导的脑水肿。但所有这些都尚处于动物实验阶段,从实验室研究走向临床应用还有很多复杂的工作要做。

2.5 抗凝血酶

目前应用的凝血酶抑制剂主要有水蛭素及其片段合成的杂环衍生物如阿加曲班。阿加曲班已被美国食品与药品管理局批准临床应用，它是一种低分子直接型凝血酶抑制剂,可与凝血酶活性中心可逆性结合,分子质量小,能有效抑制与血凝块结合的凝血酶,抑制能力较低分子肝素高1000倍,且很少伴有全身性抗凝效应,副作用少。阿加曲班的抗凝作用呈剂量依赖性,通过检测APTT 能有效地调整剂量,是目前防治脑水肿很有前途的药物。

阿加曲班在脑出血后3h应用能显著减轻脑水肿,6h应用也能使脑水肿明显减轻,但24h后应用则无效。Hamada等对4名脑出血患者在发病后24h内静脉应用抗凝血酶药阿加曲班，证实了选择性抗凝血酶制剂可减轻血肿周边的水肿，促进神经功能的恢复，在临床应用过程中也未出现出血现象。但由于抗凝血酶治疗的临床经验还很少，在理论上仍有引起出血等不良反应的可能，所以必须以APTT等指标监测凝血功能和纤溶状态，同时要严格掌握使用此类药物的剂量，以保证临床验证时的安全性。

2.6 基质金属蛋白酶抑制剂

MMI270可显著减轻冻伤性脑水肿,降低血脑屏障的通透性,提示对脑水肿有治疗作用。

2.7 针对血肿周围缺血

近几年随着对脑出血周围水肿带的研究，一些学者认为血肿周围可能存在类似缺血半暗带的一个区域，所以提出针对这一区域使用活血化淤的中药进行治疗的设想。国内学者进行了许多中草药及其制剂对ICH治疗方面的观察，认为比单纯的西药治疗效果更佳。应用最多的是丹参注射液，丹参中含有脂溶性的二萜醌和水溶性的酚性酸，药理试验表明具有改善微循环、抗炎和清除氧自由基等作用。我科用血栓通合并甘露醇治疗发病48h内的脑出血患者，用欧洲卒中评分（ESS）评价神经功能，结果血栓通组在第21天时ESS高于对照组，这提示血栓通可能通过改善血肿周围缺血促进了神经功能的恢复.

目前，针对卒中后脑水肿的治疗方法越来越多，但是尚无确切有效的、根据不同病理生理阶段变化采用的有针对性的治疗方案。未来应该进一步验证上述药物的作用效果，并根据疾病发生、发展规律给予相应的药物治疗，以便减轻水肿、缩短疗程、改善预后。