支架植入术后氯吡格雷到底该吃多久？

虽然目前国内外指南一致规定：药物洗脱支架（DES）植入后，如无明显禁忌，阿司匹林长期服用、氯吡格雷至少服用1年，但在门诊随访过程中，氯吡格雷到底吃多久最好，各个专家及医院并无一致规定。晚近，美国心脏病学院杂志（JACC）和美国医学杂志（JAMA）先后就药物洗脱支架植入术后双联抗血小板治疗（DAPT，即阿司匹林联合氯吡格雷口服治疗）的最佳时程发布了3项最新的研究报告。

2013年10月29日，JACC在线发表PRODIGY (the PROlonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia trial）研究亚组分析的结果。该研究对入组PRODIGY研究中因发生支架内再狭窄（IRS）而行PCI治疗的224例患者随机分为6个月 DAPT组和24个月 DAPT组。首要终点为24个月内的死亡、非致死性心肌梗死或脑血管意外；次要终点为中重度出血并发症。114人入组6个月DAPT组，110人入组24个月DAPT组；总计27个人发生终点事件，短期DAPT组19人、长期DAPT8人。因此，该研究最终结论支持24个月的长期DAPT策略。但是，不得不承认，亚组分析因其样本量及混杂因素所限，有诸多内在的局限性。

两天后即2013年10月31日，JAMA发布了OPTIMIZE（Optimized duration of clopidogrel therapy following treatment with the zotarolimus-eluting stent in real-world clinical practice）研究的结果。该研究属多中心、随机对照的非劣性研究，从2010年至2012年从巴西的33个中心共计纳入3119例稳定型心绞痛及低危的急性冠脉综合征患者，随机分为实验组（双联抗血小板治疗3个月）和对照组（双联抗血小板治疗12个月，该研究针对佐他莫司洗脱支架术后的患者，对比12个月与3个月的双联抗血小板治疗情况下各种终点事件发生的情况。试验终点包括NACCE（net adverse clinical and cerebral events）事件和MACE(major adverse cardiac events)事件。最终结论：起码对于这部分患者，接受佐他莫司洗脱支架治疗术后服用3个月的双联抗血小板治疗，并不劣于服用1年的效果，并没有因此而增加支架内血栓的发生风险。无独有偶，10月初，Circulation发表了来自韩国的24个中心、入组患者共计5045人的研究表明，相对于12个的双联抗血小板治疗，24个月的双联抗血小板治疗并不能减少复合终点事件（心源性死亡、心肌梗死和脑卒中）。

总体而言，由于新型支架的不断问世（主要因素）和支架术后药物治疗的不断优化（次要因素），越来越多的研究趋向于支持相对短期的双联抗血小板治疗，但从这些研究发布到真实世界中抗血小板药物治疗的策略更新尚需要很长的一段路要走。首先，当今中国医疗市场上使用的药物洗脱支架仍然以第一代的药物洗脱支架为主，而这些支持短期双抗的研究所使用的支架大多为第二代的进口支架，而且试验人群严格限定在稳定性心绞痛等血栓风险相对低危的人群之中；其次，药物洗脱支架的发生晚期和极晚期支架内血栓形成等主要并发症的核心机制是延迟修复（或延迟内皮化）和支架节段冠状动脉的正性重构（如动脉瘤和溃疡），尤其后者持续时间较长。来自第一代药物洗脱支架的随访研究证实，虽然DES植入后有效遏制了冠脉血管的负性重构（支架内再狭窄），但血管正性重构效应及支架内血栓等并发症至少持续5年。因此，在尚无足够长的随访资料发布之前，现在谈低于12个月的双联抗血小板治疗（无论是3个月还是6个月）为时尚早。

我们更加推荐个体化的医疗决策每个患者双联抗血小板治疗的时限。因为支架内血栓和靶血管血运重建等并发症发生的因素众多，笔者将其归纳为PLOS元素：P即Patients related factors,病人相关因素如患者是否有吸烟、糖尿病、慢性肾脏病、血小板增多症、急性冠脉综合征、术后高血小板活性、CYP2C19基因多态性等；L即Lesion related factors，病变相关因素如是否属于弥漫性多只多处长病变、小血管病变、分叉病变、血栓病变；O即Operation related factors，即手术操作相关因素如术者的经验、术式的选择、即刻最大管腔面积、夹层并发症等；S即Stent related factors，支架本身的设计和组织相容性等等。因此，个体化决策双联抗血小板治疗时限是一个复杂的临床过程，需要仔细权衡利弊。在这其中，相关手术医师本人的意见尤为重要，必须全程参与。对于双联抗血小板治疗已经满一年的患者，是否需要继续DAPT，除了需要了解支架型号、手术经过及腔内外影像学评价内皮化和血管重构情况外，应尽可能征求手术医师的意见，切不可冒然地一概而论。相当样本的前瞻性研究业已证实，药物洗脱支架的晚期和极晚期支架内血栓事件年发生率约0.3%，持续时间至少4.5~5年；这些并发症的主要发生机制已经不是内皮化不全或修复不良，而是血管正性重构，而正性重构大多发生在支架植入1年以后。因此，评价双联抗血小板的时程是一个连续、动态的过程，需要根据每个患者的具体情况加以决定。