儿童再生障碍性贫血治疗共识

新诊疗建议的制定

再障的病因，发病机制，尤其是临床表现都有很大的异质性，因此诊断标准的制定存在一定的难度，国内多年来一直应用着1976年制定的再障诊断和分型标准。中华儿科学分会血液学组组织有关专家在Camitta标准基础上，根据我国国情与长期经验。参考2009年英国血液学标准委员会发布的《再生障碍性贫血诊断与治疗指南》及我国在2001年和制定的《儿童再生障碍性贫血诊疗建议》，并根据骨髓衰竭研究的循证医学证据，2013年科学的制定了具有相当可操作性的儿童再障诊疗建议，是临床规范诊断的主要依据

（一） 分 类

1 先天性再障主要包括：Fanconi贫血(FA) 、先天性角化不良(DC) 、Shwachman-Diamond综合征（SD）和无巨核细胞性血小板减少症(CAMT) 等

2；；获得性再障包括继发性和特发性。继发性再障有明确病因，如药物、放射损伤、病毒感染等所致；获得性无明确致病因。本建议主要适用于特发性获得性再生障碍性贫血，其目前发病机制尚不完全清楚，但由免疫介导的造血功能衰竭目前已得到广泛的证明。

(二 ) 临床表现： 主要表现为血细胞减少的相应临床表现如：贫血、出血、感染，一般无肝、脾、淋巴结肿大

（三 ） 诊断和分型标准

实验室检查；

血常规；红细胞、粒细胞和血小板减少，至少符合以下三项中的两项①血红蛋白<100g/L；②血小板<100×109/L；③中性粒细胞绝对值<1.5×109/L （如为两系减少则必需包含血小板减少）。

骨髓穿刺检查：骨髓有核细胞增生程度活跃或减低，骨髓小粒造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等）比例增高；巨核细胞明显减少或缺如，红系、粒系可明显减少。由于儿童不同部位造血程度存在较大差异，推荐骨髓穿刺部位选择髂骨或胫骨（年龄小于1岁者

骨髓活检；骨髓有核细胞增生减低，巨核细胞减少或缺如，造血组织减少，脂肪和/或非造血细胞增多，无纤维组织增生，网状纤维染色阴性，无异常细胞浸润。如骨髓活检困难可行骨髓凝块（骨髓clot）检测

除外可致全血细胞减少的其他疾病，如IBMF、骨髓增生异常综合征、低增生白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

1.重型再生障碍性贫血（SAA

外周血象至少符合以下三项中的两项：①中性粒细胞绝对值<0.5×109/L；②血小板计数<20×109/L；

网织红细胞绝对值<20×109/L骨髓病理有核细胞增生程度25%~50%、残余造血细胞少于30%或有核细胞增生程度低于25%

2、极重型再生障碍性贫血（very severe aplastic anemia，VSAA）：除满足SAA条件外，中性粒细胞绝对值<0.2×109/L。

3、非重型再生障碍性贫血（non-severe aplastic anemia，NSAA）：未达到SAA和VSAA诊断标准者。

（四）鉴 别 诊 断

获得性再障应与导致全血细胞减少的其他疾病相鉴别，如先天性骨髓衰竭性疾病，肿瘤性疾病（低增生性白血病、淋巴瘤、转移瘤等），骨髓增生异常综合征，原发性骨髓纤维化，溶血相关疾病（遗传性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等）及其他疾病（肝病、营养性贫血、病毒感染、结缔组织病等）。对拟诊再障的患儿，推荐进行下述实验室和辅助检查项目，以排除继发性再障。

1. 血液常规和涂片检查（包括网织红细胞计数）

2. 骨髓穿刺涂片和骨髓活检，有条件可行免疫病理学检查

3. 骨髓细胞遗传学检查

(1) 外周血淋巴细胞染色体断裂(丝裂霉素C诱导)分析

(2) 骨髓染色体检查，荧光原位杂交(FISH)检查异常染色体(特别是5号、7号染色体)

4. 基因学检查：根据条件可进行先天性骨髓衰竭性疾病相关的基因检查

5. 酸溶血试验和PNH克隆检测

6. 尿含铁血黄素试验

7. HbF含量测定

8. 淋巴细胞亚群检测

9. 肝肾功能检查

10. 病毒学检查: 肝炎病毒，EBV、 CMV、HPV、HPV-B19等

11. 自身免疫性疾病相关抗体检测

12. 胸部/骨骼X线检查

13. 心脏/腹部B超检查

（五）治 疗

1：对症治疗：

①一般措施：避免出血，防止外伤及剧烈活动，尽量避免接触对骨髓有损伤作用的药物；注意饮食卫生，定期口腔护理包括应用消毒剂（如西吡氯漱口水，盐水等）清洁口腔。

②感染防治：患儿发热应按“中性粒细胞减少伴发热”的治疗原则处理。广谱抗菌素无效时及时加用抗真菌药，住院病例ANC <0.5×109/L者，需预防性口服抗生素和抗真菌药

③成分血输注：根据卫生部2000年6月颁布的《临床输血技术规范》内科输血指南，红细胞输注指征为Hb<60g/L，在需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）时可放宽红细胞输注阈值。预防性血小板输注指征为Plt<10×109/L ，存在血小板消耗危险因素者可放宽输注阈值。发生严重出血者应积极成分血输注，使其达到相对安全水平。血小板无效输注者推荐HLA配型相合血小板输注。在一切输血支持中应尽量采用成分血输注，建议有条件者采用过滤/照射后输注。

④造血生长因子的应用：对于粒细胞极度缺乏伴严重感染者可应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

⑤铁过载的治疗：对于反复输血所致的铁过载，当血清铁蛋白>1000μg/L时可考虑祛铁治疗。

⑥疫苗接种：推荐免疫抑制治疗期间及停药半年内避免接种一切疫苗。停用免疫抑制治疗半年后经检查免疫功能大部分恢复者可接种必要的灭活或减毒疫苗

2 造血干细胞移植治疗

1、适应症: SAA、VSAA或长期IST治疗无效的输血依赖的NSAA。

2、选择时机：

首选移植：指患儿一经确诊SAA随即接受同胞相合供体的造血干细胞移植治疗。

次选移植：指SAA患儿接受了包括ATG在内的IST治疗3-6月无效后再接受造血干细胞移治辽供体为尽可能相合度高的非血缘或亲缘相关供体。

① 供者来源：同胞相合、亲缘不相合及非血缘相合供体。

②干细胞来源：骨髓是最理想的造血干细胞来源，外周血干细胞次之，脐血移植治疗AA失败率较高，应慎重选择。

③注意事项：

 SAA、VSAA患儿一经确诊应尽早进行HLA配型。

 输血依赖的NSAA的移植策略同SAA。

 预估在短期（1-2月）内能找到9-10/10位点相合的非血缘相关供体可直接进行造血干细胞移植。

 持续的粒细胞缺乏常使SAA，尤其是VSAA患儿面临难以控制的感染。活动性感染并非移植绝对反指证，由于移植后粒细胞重建较快，通过移植重建的中性粒细胞来控制感染可能已成为这些患者生存的唯一希望。但因这类移植的高风险性，需在有相当移植经验的医院、严格评估患儿的疾病状态并取得家长积极配合的前提下进行。

移植前患者需避免输注亲缘血液、尽量输注去除白细胞的血制品以减少移植失败的几率。

免疫抑制治疗（IST）

IST是无合适供者获得性再生障碍性贫血的有效治疗方法。目前常用方案包括抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（TG/ALG）和环孢菌素（CsA）。

1、ATG/ALG，

（1）适应症：①无HLA相合同胞供者的SAA、VSAA者②；部分较为严重的无HLA相合同胞供者的NSAA患者（依赖输血的NSAA或NSAA血象指标中有一项达SAA标准③一次ATG/ALG治疗3-6月后无效，且无合适供者行造血干细胞移植的患儿。ATG/ALG治疗应在无感染或感染控制后、血红蛋白80g/L以上和血小板20×109/L以上时进行。

（2）药物剂量：与ALG相比ATG应用相对较广，但是动物来源不同ATG制剂的生物学效能存在差异。药物剂量参照相应产品说明书。

（3）不良反应和注意事项：①急性期不良反应：超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留等，应给予泼尼松1~2 mg.kg-1.d-1或相应剂量其他类型糖皮质激素进行预防。②血清病反应：关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少等。一般发生在治疗后的1周左右，糖皮质激素应足量应用至治疗后15天，随后减量，一般2周减完（总疗程4周）。若血清病严重，糖皮质激素剂量根据患者情况进行调整。

2、CsA

（1）适应症：① ATG/ALG治疗的SAA/VSAA患者； ②NSAA患者。

（2）使用方法：应尽早治疗。口服起始剂量为5mg.kg-1.d-1。2周后监测CsA血药浓度，建议全血（3）不良反应与处理：主要为消化道症状、齿龈增生、色素沉着、肌肉震颤、肝肾功能损害，极少数发生头痛和血压增高，多数患儿症状轻微或对症处理后减轻，必要时可调换CsA剂型或选择其他免疫抑制剂。服药期间应定期监测血药浓度、肝、肾功能和血压等。

谷浓度维持在100~200ug/L，疗效达平台期后1月，方可进行CsA减量，应以原剂量的10~20%递减，每3个月减量一次，减量期间需要密切观察血象如有波动需慎重减量。一般CsA的总体用药疗程应在2~3年，减量过快可能增加复发风险。

3． 其他免疫抑制剂

大剂量环磷酰胺（HD-CTX）

普乐可复（FK506）

抗CD52单抗对于难治、复发的SAA患者可能有效，应用经验多来源于成人SAA，且仍为探讨性治疗手段

其他药物治疗

雄激素有促造血作用，主要副反应为男性化，如此副反应可以被患儿和家属接受则推荐全程应用。用药期间应定期复查肝肾功能。

疗效标准

1 完全缓解（CR）：中性粒细胞绝对值>1.5×109/L，血红蛋白>110g/L，血小板>100×109/L，脱离红细胞及血小板输注，并维持3个月以上。

2部分缓解（PR）：中性粒细胞绝对值>0.5×109/L，血红蛋白>80g/L，血小板>20×109/L，脱离红细胞及血小板输注，并维持3个月以上。

3未缓解（NR）：未达到PR或CR标准

随 访

建议随访观察点为：免疫抑制治疗开始治疗后3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、10年。治疗后6个月内血常规至少每1~2周检查一次、治疗6个月后血常规至少每月检查一次，肝肾功能至少每月1次。血红蛋白>120g/L后转入维持治疗。建议患者每年进行PNH克隆筛查。

增生-