中国人心脏瓣膜置换术后口服华法林抗凝治疗强度多少合适？

人工瓣膜在半个世纪的发展历程和临床应用过程中不断更新发展，血流动力学进一步改善，组织相容性逐渐增强，抗凝强度监测指标更加精确，但仍然没有从根本上解决血栓形成、血栓栓塞及抗凝治疗有关的出血问题。

华法林是心脏瓣膜置换术后主要的抗凝治疗药物，疗效确切，但药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。因此安全抗凝强度范围较小，严格的以抗凝强度标准指导抗凝治疗和规律的监测抗凝强度是减少抗凝并发症的关键因素。目前公认的抗凝强度指标为国际标准化比率（INR），其 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）。

各个国家人工瓣膜置换术后抗凝治疗强度标准并不一致，可能是由于各个国家人种的差异，生活习惯饮食结构的差异以及不同医院在病人选择，并发症的定义及抗凝方案等方面的差异。欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成正比，栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型及个体差异有关。

目前，大部分国家采用美国或欧洲国家的抗凝强度标准，普遍认可的是Carnegieter推荐的3.0～4.0INR，和Stein的主动脉瓣置换2.0～3.0INR（无房颤，左房未扩大）及2.5～3.2INR（房颤，双叶机械瓣），二尖瓣置换2.5～3.5INR。Hirsh I报导，美国在1992年前应用的抗凝强度标准为3.0～4.5INR，但1992年之后因为大量的出血事件而改为2.5～3.5INR。欧洲，针对第一代机械瓣的抗凝强度标准为3.0～4.5INR，而第二代双叶机械瓣的抗凝强度标准为2.5～3.0INR。德国的抗凝强度标准更低，为1.75～2.75NR。总的看来，国外的抗凝治疗强度标准近些年来有明显下降的趋势。

北京安贞医院心外科1997年1月至2002年1月1658例风湿性瓣膜病变行瓣膜置换术病人随访资料统计结果显示，1.3～2.3INR范围内的病历，出血和血栓栓塞的发生率最低，即：与抗凝有关的出血为0.72%人年，低于国内平均水平（0.8-9.2%人年）近七倍，血栓栓塞的发生率为1.30%人年，出血和血栓栓塞的总发生率为1.99%人年，低于国外平均水平（3.5%人年）近一倍。这说明，低抗凝强度标准没有增加血栓栓塞的发生率，出血的发生率却明显下降，出血和血栓栓塞的总发生率也明显下降，而且通过对D-二聚体浓度测定结果的统计分析证实，低抗凝强度标准同样可以使凝血激活受到明显抑制。因此我们建议：对于人工机械瓣和生物瓣置换患者，主动脉瓣置换术后INR控制在1.5～1.8范围内，二尖瓣置换术后INR控制在1.8～2.3范围内；生物瓣置换患者如果无心房纤颤，术后半年可以停用华法林抗凝治疗，反之，应该继续正规抗凝治疗；人工机械瓣置换患者无论有无心房纤颤，均按上述标准正规抗凝治疗。

接受INR进行正规抗凝监测的病人中仍可能会发生各种抗凝并发症，人工瓣膜置换术后抗凝治疗的效果并非只受抗凝强度的影响，抗凝治疗以抗凝强度标准作为指导，同时也要注意病人的个体特征。个体化抗凝治疗是减少抗凝并发症的关键因素。

应注意的几点问题：

1、华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用，并主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。

2、华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于目标下限时栓塞危险性增加。调整剂量时需重新监测。

3、由于饮食、药物、酒精等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。

瓣膜术后的“低抗凝水平”的现实状态与机械瓣近年来在制造工艺方面的改进也不无关系，机械瓣瓣架结构的改进，瓣叶材料涂层工艺的进步使人工机械瓣的质量有了明显提高的。安贞医院的研究是基于四种进口机械瓣膜的研究报道，而进口的各种机械瓣膜之间，以及进口与国产产品之间在抗凝水平方面的状态也可能会产生异常，研究结果只能是提示国人在人工机械瓣置换术后抗凝水平可能与欧美国家存在差异，机械地按照国际标准应用华法林则临床上出血时间会增加。

目前，心脏瓣膜外科人工瓣膜置换术后的华法林服用及INR临床实际状态均处于较低水平，综观国内近年的相关文章及会议报道，总体平均INR水平是在2.5以下，血栓发生率不高于国际水平而出血率有下降，则“低抗凝”水平似乎在业界已经成为“共识”。但应该说明，一个“低抗凝”共识需要循证医学的探索证据的过程，而国内目前还处于单个中心独立的研究和主要为回顾性的病例报道，因此需要我们要认真地进行科学的论证。

另外，在判定术后口服华法林抗凝治疗强度时，如何监测或什么频度监测INR才是正确监测方法仍然是临床需要解决的问题，我们国人目前术后INR的监测频度和监测方法均非合理状态，监测频度较低，缺乏家庭个体化监测设备和条件。没有相关指征医学研究证据和专家共识，这些也导致对合适抗凝治疗强度的正确判定。