抗血小板药物在缺血性卒中治疗中的作用

抗血小板药物在缺血性卒中治疗中的作用

转载—刘丽萍(2009-08-19)

编者按：脑卒中是一种高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的疾病，已经成为严重影响公众健康的世界性问题。抗血小板药物是目前缺血性卒中的预防和治疗的最主要药物之一，规范的使用抗血小板药物，熟悉并掌握目前国内外相关研究动态，对缺血性脑血管病患者的治疗和预防具有重要的意义。

关键词：脑卒中阿司匹林 氯吡格雷

脑卒中是一种高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的疾病，已经成为严重影响公众健康的世界性问题。脑卒中是世界范围内人口死亡的第三位病因和成人残疾的首要原因，我国为脑卒中高发国家，年发病率为185～219/10万，估计每年有200万人新发卒中，约150万人死于脑卒中，存活700万人。目前卒中已成为我国人口死亡的第二位原因，残疾的首位原因，估计每年卒中治疗费用约120亿元，给国家和家庭造成巨大的经济负担。抗血小板药物是目前缺血性卒中的预防和治疗的最主要药物之一，规范的使用抗血小板药物，熟悉并掌握目前国内外相关研究动态，对缺血性脑血管病患者的治疗和预防具有重要的意义。

1 阿司匹林与氯吡格雷的发展历史

早在公元前400年，希波克拉底已经应用富含水杨酸的柳树皮治疗“疼痛和发热”。1897年德国拜耳年轻的化学家霍夫曼出于对父亲的关爱首次合成了阿司匹林。此后很长时间，阿司匹林一直以较大剂量，作为解热镇痛药和抗风湿药应用于临床。

约50年后，美国医生克莱文于1948年首次提出，阿司匹林具有抗血小板作用，可以用于心肌梗死的预防。1971年，英国药理学家约翰(尽管目前对是否存在“阿司匹林抵抗”尚有争议)。另外，由于上消化道出血等不良反应，有相当一部分患者不能耐受阿司匹林治疗。近10年来，针对噻吩吡啶类ADP受体拮抗剂氯吡格雷在心血管和脑血管事件预防中的作用，进行了多项大样本多中心双盲随机对照试验，这些试验的结果为氯吡格雷的临床应用提供了循证医学证据，使脑血管病的二级预防指南和临床实践发生了悄然的变化。

2 阿司匹林与氯吡格雷的作用机制

正常状态下，血小板既不会黏附于血管内皮也不会被激活。然而,暴露于血流中的受损内皮或破裂的斑块却是致血栓成分,能诱导血小板的黏附、活化和聚集。通常情况下,缺血性卒中患者一般都存在动脉粥样硬化的病变基础,由于血管壁增厚和管腔狭窄引起血流速度加快,在血流冲击下粥样斑块容易破裂而暴露内皮下成分(如胶原组织)。在高血流切变率的条件下, vonWillebrand因子( vonWillebrand factor, vWF)与内皮下暴露的胶原结合而发生构型改变,表现出与血小板膜糖蛋白( glucop rotein, GP)Ⅰb/Ⅸ(GPⅠb/Ⅸ)结合的功能特征。血小板通过与黏附在血管内皮下组织的vWF结合而与内皮下组织发生接触黏附而被活化,分泌释放的二磷酸腺苷(ADP)和血栓素A2 ( thromboxane A2,TXA2)都可引起血小板聚集。血小板的黏附、聚集和活化反应都是通过其表面的GP功能实现的。活化后的血小板发生空间构型改变,导致GPⅡb /Ⅲa上的纤维蛋白原受体暴露并与其结合,然后造成纤维蛋白原构型发生改变,后者直接与静息血小板膜上的GPⅡb /Ⅲa相互作用,最终导致血小板相互聚集成团,形成松软的血栓。此外,纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa的结合可引起跨膜信息传递,导致血小板进一步活化和释放反应,这些正反馈作用加速了血小板血栓的形成。在低血流切变率条件下, GPⅠb/Ⅸ可在缺乏vWF的条件下直接与胶原结合介导血小板的黏附。血小板活化是动脉血栓的起始因素之一,在动脉血栓形成过程中起着重要的作用。因此,抑制血小板功能,阻止血小板黏附、活化和聚集,对预防缺血性卒中具有重要意义。在血小板活化过程中,细胞表面的纤维蛋白原受体也被激活,纤维蛋白原可在这些受体间产生多重连接,借此介导血小板聚集和血栓形成。血小板活化能造成一系列促炎介质的表达和释放,ADP和凝血酶等受体主要介导血小板活化,而其他一些受体,如GPⅡb/Ⅲa (即纤维蛋白受体)则主要介导血小板聚集。因此,抗血小板药可预防动脉粥样硬化血栓形成及其并发症。

3 急性缺血性卒中抗血小板药物的选择

3.1 阿司匹林 美国心脏病学会（AHA）和美国卒中学会（ASA）在2007年颁布了新的成人缺血性卒中早期处理指南。新指南首次推荐，缺血性卒中患者在卒中发生24-48小时内使用阿司匹林，起始剂量为325mg，这一推荐较以往增大了阿司匹林的剂量。2008年5月欧洲卒中处理新指南同样也推荐增大阿司匹林的起始剂量，从原来的100-300mg/d，变为目前的160-325mg/d。

急性缺血性卒中使用阿司匹林治疗的主要循证依据来源于国际卒中实验（IST）和中国急性卒中试验（CAST）。这两项试验各包括约2万例急性缺血性卒中患者，患者在发病后48h内开始服用阿司匹林160mg/d或300mg/d。汇总分析表明，缺血性卒中患者早期使用阿司匹林主要作用是防止卒中复发或血管事件的发生。阿司匹林可使严重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）相对减少（11±3）％。每治疗1000例患者2-4周，大约可避免9例卒中复发或死亡，预防（6.9±1.4）次缺血性卒中，减少（5.4±1.9）次非致死性卒中（包括缺血性卒中、脑出血和不明原因的卒中），预防（5±3）次血管性死亡，但同时增加（1.9±1.0）次脑出血，增加2-3次非致死性严重颅外出血。即阿司匹林治疗缺血性卒中急性期每预防5-10次卒中复发或死亡，颅内和颅外出血各增加1次。要指出，急性卒中试验中不少患者在使用阿司匹林的同时使用了肝素，且部分患者在入组前没有接受CT检查排除小量脑出血，因此有可能增加了阿司匹林导致脑出血的发生率。

3.2 血小板糖蛋白IIb/IIIa阻滞剂 由于血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa阻滞剂可增加自发性血管再通率，促进微血管通畅，已被考虑用于治疗急性缺血性卒中。一项随机双盲安慰剂对照II期临床试验对400例发病6h内的缺血性卒中患者随机分组，给予静脉GPIIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗或安慰剂治疗。阿昔单抗和安慰剂组卒中后5d内有症状性出血发生率无显著性差异（3.6％对1.0％）。校正基线卒中中严重程度、年龄和治疗距卒中发病的间隔时间后，阿昔单抗组转归良好患者（根据3个月时mRS评分）比例无显著增加。但最近另一项评价阿昔单抗治疗急性缺血性卒中安全性和有效性的国际多中心随机双盲安慰剂对照III期研究，由于出血发生率增高，已经被迫终止。GPIIb/IIIa阻滞剂有较高的出血并发症，处临床试验外，新指南不推荐静脉应用阻断GPIIb/IIIa受体的抗血小板药物。

3.3 氯吡格雷 对于口服抗血小板药（单一或联合使用）治疗急性缺血性卒中的效果，没有新的证据可供参考。阿司匹林是唯一在急性缺血性卒中治疗方面经过评价的抗血小板药物。由于其主要作用似乎是预防卒中复发，而非限制或改善卒中后神经功能缺损，因此急性缺血性卒中的口服抗血小板治疗实际仍属于卒中的预防范畴。急性缺血性卒中采用阿司匹林治疗仍然有较高的卒中复发率，且缺血性卒中急性期较恢复期和后遗症期卒中复发率更高。如何进一步提高抗血小板治疗的疗效，减少急性缺血性卒中的复发是目前一个需要解决的重要问题。

氯吡格雷（75mg）是一种目前比较有希望进一步提高急性缺血性卒中的抗血小板药物。在缺血性卒中二级预防方面，氯吡格雷较阿司匹林疗效更好，且与阿司匹林一样，出血并发症很少，有较好的安全性。以氯吡格雷75mg/d起始治疗，需要大约5田才能达到最大程度的血小板抑制。这种延迟起效的作用对急性卒中患者早期治疗不利。氯吡格雷300mg负荷剂量能迅速抑制血小板聚集。在紧急血管支架置入术等高危患者及对阿司匹林过敏的急性冠脉综合征（ACS）患者中，已推荐应用300mg氯吡格雷负荷剂量，然后以75mg/d维持。新指南鼓励对该策略在急性缺血性卒中治疗中的疗效进行探讨。一些学者认为，现阶段若患者存在阿司匹林过敏或胃肠道不能耐受，可以考虑使用氯吡格雷替代。

3.4 阿司匹林与氯吡格雷对缺血性卒中急性期疗效的比较研究 FASTER（Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence）为首个用于探索急性期（24 h）小卒中或TIA人群，早期联合氯吡格雷与阿司匹林相对于阿司匹林单用安全性及有效性评价的随机对照试验研究，研究采用2×2析因设计（同时评价辛伐他汀早期强化干预的效果），这个预试验纳入390例患者，90 d主要终点事件卒中发生率：联合治疗组7.1％；阿司匹林组10.8％，RR 降低-3.8％（95％CI -9.1～1.9，P =0.19），该预试验虽限于样本量，未得出阳性结果，但是为设计大规模多中心急性期联合抗栓研究提供了重要的参考。4 缺血性卒中的二级预防 4.1 阿司匹林与氯吡格雷单药应用

一项荟萃了11项随机对照研究的Meta分析结果显示，长期应用阿司匹林较安慰剂组显著降低主要血管性事件复发的风险13％（相对比值为0.87，95％可信区间为0.81～0.94）。研究阿司匹林用药剂量范围为50～1500mg/d不等，关于最佳的阿司匹林用药剂量仍存在广泛争议，McQuaid等的系统综述表明中剂量阿司匹林组（162.5～325 mg/d）出血的风险并未较低剂量组（75～162.5 mg/d）增加；而近期的Campbell等的Meta分析表明，在剂量高于75～81 mg/d组，胃肠出血的风险显著增加。但目前ASA指南推荐阿司匹林预防卒中时50～325 mg/d均为有效、安全的用药范围。

总之，阿司匹林为非心源性缺血性卒中 TIA的经典一线用药，ASA指南A级推荐其用于急性期治疗和长期二级预防。

氯吡格雷对于伴有多种危险因素的高危患者，心肌梗死（Myocardial infarction，MI）、周围动脉闭塞性疾病（Peripheral Arteriosclerotic Disease，PAD）、糖尿病、高胆固醇血症的患者，氯吡格雷单药和阿司匹林比较显示出更多的获益。CAPRIE是最具代表性的显示氯吡格雷单用优于阿司匹林的试验，该试验纳入19185症状性血管事件患者人群（包括MI、PAD或缺血性卒中），平均随访1.91年，结果显示单用氯吡格雷（75mg/d）在预防联合血管性结局事件（包括缺血性卒中、MI或血管性死亡）方面显著优于阿司匹林（325mg/d），氯吡格雷组较阿司匹林组总体相对风险降低（relative risk reduction，RRR）8.7％（P=0.043），按目标人群血管事件亚组分析提示，PAD组RRR为23.8％（P=0.0028），下降最为显著，而缺血性卒中组RRR为7.3％，但遗憾的是，限于样本量，差别并未显示出统计学意义（P =0.26）。

CAPRIE的另一项post-hoc亚组分析了4496例有严重缺血事件即卒中或MI的患者（占全部CAPRIE研究病人的23.4％）后发现，与阿司匹林相比较氯吡格雷在随访3年内使MI、卒中或血管性死亡的RRR 降低14.9％，AR降低3.4％（P=0.045），显示了在具有更高危心脑血管病复发风险的症状性动脉粥样患者氯吡格雷具有明显的优势。此外，合并糖尿病患者，与阿司匹林比较氯吡格雷使MI、卒中事件和血管性死亡的RRR 降低11.9％（P=0.042），也显示了更明显的优势。这提示在更高危的症状性动脉粥样硬化血栓形成患者，单用阿司匹林预防血管事件是有局限性的。

4.2 氯吡格雷与阿司匹林联合应用

4.2.1心血管事件人群研究 在心血管领域，已经证实氯吡格雷与阿司匹林联合抗栓治疗（疗程约1年）在急性冠状动脉综合征人群预防疗效优于单用阿司匹林，同时也推荐联合治疗用于冠状动脉支架术后患者长期二级预防。代表性的研究包括：The CURE（Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events）试验、CLARITY-TIMI28 （Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction）研究、COMMIT（Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial） 研究和CREDO（Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation）研究等（表1）。

表1 心血管事件人群氯吡格雷与阿司匹林联合应用预防复发的代表性试验代表性试验目标人群治疗分组主要结局不良结局CURE随机双盲对照研究(n=12 562)无ST段升高的急性冠脉综合征（24 h）联合氯吡格雷与阿司匹林组：300 mg首日负荷剂量，继之氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75～325 mg/d；阿司匹林组：75～325 mg/d；疗程9个月联合事件（心血管性死亡、非致死性心肌梗死或卒中）发生率：联合治疗组9.3％；阿司匹林组11.4％（RR 0.80，P <0.001）主要出血事件：联合治疗组较阿司匹林组显著增加(3.7％∶2.7％；RR 1.38；P =0.001)CLARITY-TIMI28随机双盲对照研究(n=3491)伴有ST段升高的急性MI患者（12 h）；48～92 h内计划行血管造影成像者联合氯吡格雷与阿司匹林组：氯吡格雷300 mg首日负荷剂量，继之氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75～162 mg/d；阿司匹林组：150～325 mg首日负荷剂量，75～162 mg/d；疗程9个月联合事件（血管造影证实靶血管梗死、死亡或造影前MI复发）发生率：联合治疗组较阿司匹林组绝对风险降低6.7％，相对风险降低36％（P <0.001）二组出血事件无统计学差异COMMIT随机双盲对照研究(n=45 892)急性M（I 24 h）、93％证实ST段升高联合氯吡格雷与阿司匹林组：氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林162 mg/d；阿司匹林组：1625 mg/d；疗程平均为15 d联合事件（死亡、再梗死或卒中）发生率：联合应用氯吡格雷组显著降低（9％；P =0.002)主要出血事件并无增加，但微小出血事件率联合应用氯吡格雷组轻度增加(3.6％∶3.1％；P =0.005)CREDO随机、双盲、安慰剂对照研究(n=2116)接受超选经皮冠脉介入治疗或计划接受PCI者联合长期氯吡格雷与阿司匹林组：氯吡格雷300 mg首日负荷剂量，继而75 mg/d应用12个月+阿司匹林；阿司匹林+短期氯吡格雷及安慰剂组：300 mg氯吡格雷首日负荷剂量，继而75 mg/d应用28 d，第29天至第12个月为氯吡格雷安慰剂+阿司匹林1年联合事件（死亡、MI、卒中）：长期氯吡格雷组较短期组相对风险降低26.9％，9 5％C I 3.9 ％～4 4.4％；P =0.02；绝对风险降低3％1年时主要出血事件长期用药组增加，但无统计学差异（长期组8.8％，短期及安慰剂组6.7％；P =0.07）

注：RR：相对风险；MI：心肌梗死；95％CI：95％可信区间

4.2.2 缺血性卒中/TIA二级预防 在卒中或TIA的血管性事件人群中，迄今有二项大规模的随机对照研究探索了氯吡格雷联合阿司匹林对比阿司匹林单用或氯吡格雷单用的长期预防效果（表2）。

MATCH（Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke）试验的目标人群（n=7599）为发病在3个月内的缺血性卒中或TIA高危患者（同时合并3年内的缺血性卒中病史、MI、心绞痛、糖尿病或症状性PAD病史），随机分为联合氯吡格雷（75mg/d）与阿司匹林（75mg/d）组（n=3797）和单独应用氯吡格雷组（n=3802），疗程为18个月，主要结局终点为联合事件，包括缺血性卒中、MI、血管性死亡或继发血管事件而再住院者。研究结果显示联合用药组预防主要联合事件的疗效并未优于单独应用氯吡格雷组（RRR 6.4％；P=0.244），然而安全性上，联合治疗组出现威胁生命的大的出血事件的比例却高达单独用药组的2倍（2.6％∶1.3％；P <0.0001）。

有研究者认为超过半数的MATCH人群为小血管疾病，该类人群可能增加了联合用药的出血风险，而从强化抗栓治疗中获益概率相对较小，但该假设对研究结果的影响还不得而知，SPS3（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes）也许会回答类似的问题。

CHARISMA（Clopidogrel for High Atheroth rombotic Risk and Is chemic Stabilization，Management and Avoidance）为另一项代表性研究，目标人群为确诊心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）患者或动脉血栓性事件的高危患者人群（n=15603），治疗分组为联合氯吡格雷（75mg/d）合用阿司匹林（75～162mg/d）组与单独应用阿司匹林（75～162mg/d）组，疗程为28个月，主要联合事件终点为缺血性卒中、MI或心血管性死亡，二组比较并未显示出具有统计学意义的差别。但在预先设定的亚组人群中（既往5年确诊冠心病、PAD、缺血性卒中或TIA；n=12153），联合治疗组轻度降低了主要联合事件率，差别具有统计学意义（联合治疗组与阿司匹林单用组分别为6.9％和7.9％；RR 0.88；P=0.046）。在联合治疗组中度出血的比例较单独阿司匹林组显著增加（2.1％∶1.3％；RR 1.62；P <0.001）。应用事后比较检验（post-hoc comparison tests，post-hoc）分析认为，既往有卒中史患者亚组，联合治疗组明显降低主要联合事件率（10.7％ vs 8.4％，RR 0.78，P=0.029），此结果提示在有卒中病史的更高危患者，联合治疗获益更高。

另一项以微栓子监测为替代指标评价联合治疗用于症状性颈动脉狭窄人群的试验CARESS（Clopidogrel and Aspirin for the Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis）显示，7 d微栓子阳性率：联合治疗组43.8％、阿司匹林组72.7％，相对风险降低39.8％，而二组出血事件无统计学差异（表2）。

表2 卒中或TIA事件人群氯吡格雷与阿司匹林联合应用预防复发的代表性试验代表性试验 目标人群 治疗分组 主要结局 不良事件

MATCH随机双盲对照研究（n=7599）发病在3个月内的缺血性卒中或TIA高危患者（同时合并3年内的缺血性卒中病史、MI、心绞痛、糖尿病或症状性周围血管疾病病史）联合氯吡格雷（75mg/d）与阿司匹林（75 mg/d）组；单独应用氯吡格雷（75mg/d）组；疗程为18个月。联合事件包括缺血性卒中、MI、血管性死亡或继发血管事件而再住院者。联合用药组预防主要联合事件的疗效并未优于单独应用氯吡格雷组（ARR 1.0％，RRR6.4％；P=0.244）联合治疗组出现威胁生命的出血事件的比例为单独用药组的2倍（2.6％∶1.3％，P <0.0001）

CHARISMA随机双盲安慰剂对照研究（n=15 603）确诊CVD患者或动脉血栓性事件的高危患者人群联合氯吡格雷（75mg/d）合用阿司匹林（75～162mg/d）组；单独应用阿司匹林（75～162 mg/d）组；疗程为28个月。联合事件终点为缺血性卒中、MI或心血管性死亡，二组比较并未显示出具有统计学意义的差别。主要事件发生率：联合治疗组6.8％，阿司匹林组7.3％（RR0.93，P=0.22）严重出血发生率：联合组1.7％，阿司匹林组：1.3％（RR1.25，P=0.09）；中度出血发生率：联合组2.1％，阿司匹林组1.3％（RR 1.62，P <0.001）

Post-hoc亚组分析既往MI、缺血性卒中或症状性PAD

同上

主要事件发生率：联合治疗组7.3％，阿司匹林组8.8％（RR 0.83；P=0.01）严重出血发生率无差别；中度出血发生率:联合组2.0％，阿司匹林组1.3％（HR 1.60，P=0.04）

CARESS随机对照预试验（n=107）3个月内症状性（靶血管范围内卒中或T I A事件）颈动脉狭窄（≥50％）患者人群联合氯吡格雷（首日首剂300mg，继之75mg/d）合用阿司匹林（75mg/d）组；单独应用阿司匹林（75 mg/d）组；疗程为7d。7d的微栓子监测阳性率：联合治疗组43.8％，阿司匹林组72.7％，RR降低39.8％（95％CI 13.8～58.0，P =0.0046）；TIA或缺血性卒中事件率:联合治疗组5例（9.8％），阿司匹林组12例（21.4％），无统计学差异。二组出血性事件（包括威胁生命、严重的或轻度）均无统计学差异

FASTER随机对照预试验（n=392）急性（24 h）缺血性小卒中（NIHSS≤3）或TIA。联合氯吡格雷（首日首剂300mg，继之75mg/d）合用阿司匹林（首日首剂162mg/d，继之81mg/d）组；单独应用阿司匹林（首日首剂162 mg/d，81 mg/d）组；疗程为3个月90d卒中事件：联合治疗组7.1％，阿司匹林组10.8％，RR 降低-3.8％（95％CI -9.1～1.9，P =0.19）90d颅内出血事件：联合治疗组2例（1％），阿司匹林组0例（P =0.5）；症状性出血事件：联合治疗组6例（3％），阿司匹林组0例（P =0.03）

注：HR：风险比；RR：相对风险；ARR：绝对风险降低；RRR：相对风险降低；MI：心肌梗死；95％CI：95％可信区间 4.3 阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂

二项大规模随机对照研究（ESPS-2与ESPRIT）奠定了阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂用于卒中或TIA事件人群预防复发的一线用药地位（表3）。

一项包括ESPS-2与ESPRIT的meta分析系统综述了6个随机对照试验，结果显示阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂相对与单独应用阿司匹林的联合事件（包括血管性死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死）发生风险相对降低18％（95％CI 9％～26％）。但“头痛”不良事件明显与双嘧达莫应用相关，并显著影响了试验人群药物依从性。

表3 阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂用于卒中或TIA事件人群预防复发的代表性试验。代表性试验目标人群治疗分组主要结局不良事件

ESPS-2随机双盲对照研究(n=6602)3个月内确诊缺血性卒中或TIA随机分为4组：安慰剂组；阿司匹林组（25mg,每天2次）；缓释型双嘧达莫组（200mg，每天2次）；阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂组（阿司匹林25 mg，每天2次+缓释型双嘧达莫200 mg,每天2次）；疗程2年阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂组与各组相比，显著降低致死性或非致死性卒中复发：安慰剂组15.8％；阿司匹林组12.9％；缓释型双嘧达莫组13.2％；阿司匹林+缓释型双嘧达莫组9.9％。阿司匹林比安慰剂：RRR=18.1％，P=0.013；阿司匹林+缓释型双嘧达莫比阿司匹林：RRR=23.1％，P=0.006任何出血事件：安慰剂组4.5％；阿司匹林组8.2％；缓释型双嘧达莫组4.7％；阿司匹林+缓释型双嘧达莫组8.7％。由于头痛或胃肠反应ER-DR单用或联合应用组均显著增加停药率ESPRIT随机双盲对照研究(n=2739)6个月内确诊缺血性卒中或TIA随机分为2组：阿司匹林组（30～325 mg/d）；双嘧达莫组（20％应用双嘧达莫，80％缓释型双嘧达莫，200 mg，每天2次）；疗程3.5年联合终点（血管性死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死和主要出血）：阿司匹林组15.7％；阿司匹林+双嘧达莫组12.7％；HR =0.80，95％CI为0.66～0.98。缺血性卒中事件：阿司匹林组8.4％；阿司匹林+双嘧达莫组7.0％；HR =0.84，95％CI为0.64～1.10主要出血事件：阿司匹林组3.9％；阿司匹林+双嘧达莫组2.6％；HR =0.67，95％CI为0.44～1.02。停药率：阿司匹林组13％；阿司匹林+双嘧达莫组34％；阿司匹林+双嘧达莫组由于头痛停药率为26％，而阿司匹林组停药原因主要为医疗原因如新的卒中事件出现或更适用于使用抗凝治疗

5 缺血性卒中抗血小板药物应用的分层管理 基于PRoFESS研究结果和其他试验证据，在选择抗血小板药物治疗的方案时要充分考虑患者风险和个体化情况权衡利弊加以选择。例如，在考虑不同血管事件受累的情况时，对于单一血管床病变患者，如单纯卒中或TIA事件患者，应认识到缺血性事件复发往往集中在同一血管床上，如75％～79％的卒中后复发的血管事件仍是卒中，而76％～84％的MI复发事件仍是心血管事件，因此单纯卒中二级预防的治疗策略应基于卒中人群中有效的临床试验而非心血管人群为主的其他预防研究。但另一方面，也应充分认识到，卒中和TIA患者显然也是其他血管床复发缺血性事件的高危人群或等危症，对于卒中合并其他血管床事件的高危人群，除考虑卒中本身有效的临床研究外，还应考虑其他血管床事件有效的临床试验结果来决策抗血小板药物的选择。如目前对于合并多血管床事件或多种危险因素的高危卒中患者，应该考虑使用氯吡格雷，必要时可以谨慎地联用阿司匹林，并严密观察出血的风险。 对于阿司匹林过敏或抵抗者，可考虑单用氯吡格雷；对于服用阿司匹林仍复发卒中者，首先考虑药物依从性与药物剂量是否>50 mg，若非上述问题，考虑更换为氯吡格雷单用或阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂；对于服用氯吡格雷仍复发卒中者，首先考虑药物依从性，不常规推荐氯吡格雷与阿司匹林联合应用，急性期者（24 h）可考虑联合治疗，疗程3个月（注意出血风险）；对于服药依从性差的患者，氯吡格雷优于阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂（后者需每日二次服药，导致患者更常合并头痛）；当然，在选择抗血小板药物时，还应意识到二级预防是个长期的过程，应充分考虑经济因素、服药方便性等情况。图1列出了根据个体化分层情况选择抗血小板药物（阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂尚未上市）的建议，仅供参考。 图1 根据临床个体化分层选择抗血小板药物 6 不同病因亚型抗血小板药物的应用

6.1 非心源性卒中抗血小板的应用原则

表4 ASA和ESO指南对非心源性卒中（大动脉粥样硬化性、腔隙性和隐匿性）抗血小板药物的推荐原则

药物ASA指南推荐ESO指南推荐阿司匹林阿司匹林（50～325 mg/d）可作为二级预防一线和初始治疗药物；对于服用阿司匹林仍然发生缺血性卒中的患者，并无证据表明增加阿司匹林剂量可减少复发几率；同时也没有足够研究支持针对此种人群更换另一种抗血小板药物或联合应用其他抗血小板药物会更有效的证据阿司匹林（50～1300 mg/d）可作为二级预防一线和初始治疗药物，尽管剂量大于150 mg/d可增加不良事件发生率；对于症状性颅内动脉狭窄，阿司匹林与华法林效果相当，且并发症更少抵克力得无证据支持其作为一线用药未提及氯吡格雷氯吡格雷可作为二级预防一线和初始治疗药物；可考虑应用氯吡格雷替代阿司匹林单用，特别是对于不能耐受阿司匹林的患者可作为二级预防一线和初始治疗药物；对于高危人群如既往卒中、周围血管疾病、症状性冠脉疾病或糖尿病患者，氯吡格雷较阿司匹林可能更有效阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂可作为二级预防一线和初始治疗药物；应用阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂优于阿司匹林单用可作为二级预防一线和初始治疗药物；应用阿司匹林(38～300 mg/d)与缓释双嘧达莫（200 mg、每天2次)复方制剂优于阿司匹林单用；双嘧达莫可能导致头痛，并随剂量增大而增多联合应用阿司匹林和氯吡格雷可增加出血风险故不常规推荐，除非特殊情况：如合并急性冠脉综合征或冠脉支架术后等近期缺血性卒中患者，不建议给予阿司匹林和氯吡格雷联用；但有特定指征（如不稳定型心绞痛或无Q波MI或近期冠脉支架植入术）的患者例外，疗程应当持续达9个月华法林和其他口服抗凝药物可增加出血风险和监测凝血指标费用，故不推荐不推荐抗凝，除非一些特定情况：如主动脉粥样硬化斑块、基底动脉梭形动脉瘤、颈动脉夹层、卵圆孔未闭伴确诊的深静脉血栓形成或房间隔动脉瘤三氟柳未提及预防效果与阿司匹林相当，但不良事件相对较少其他推荐除阿司匹林外，尚无足够的循证医学证据支持哪种抗血小板药物优于另一种药物，其选择应视患者的个体化情况决定接受抗血小板治疗仍发生卒中的患者，建议重新评价其病理生理学和危险因素

6.2 大动脉粥样硬化性

CARESS研究是一项多中心前瞻性随机双盲安慰剂对照研究，旨在评价阿司匹林+氯吡格雷联合治疗对于近期有症状颈动脉狭窄患者在减少TCD检测的MES方面是否优于单用阿司匹林，次要目的是比较血小板聚集、活化以及血小板依赖性凝血酶的产生，同时比较治疗的安全性。CARESS研究的纳入标准为：年龄≥18岁；经彩色编码颈动脉双功能超声检查证实颈动脉狭窄(非手术治疗) ≥50％ (峰值流速≥120 cm / s) ；近3 个月内发生狭窄同侧TIA或缺血性卒中；由CT证实卒中，TIA发生在30 min内；TCD 检测发现同侧至少1个典型MES。

研究结果表明，阿司匹林+氯吡格雷联合治疗可减少有症状颈动脉狭窄患者的MES。与单用阿司匹林组相比，联合治疗组患者出现MES的相对危险度在24h时降低25.2％ (P=0.078) ，第7天时降低37.3％ (P= 0.011)；栓塞风险在24 h时降低62.7％ (P<0.001 )， 第7 天时降低61.2％ (P=0.001)。对TIA、缺血性卒中、心肌梗死和心脏猝死等转归事件进行的评价表明，阿司匹林+氯吡格雷联合治疗可减少动脉粥样硬化血栓事件的发生。此外，该研究还在对实验室指标监测中发现，联合治疗可明显降低栓塞率和血小板最大聚集强度，减慢血小板聚集的速度。

在临床实践中，我们常常会担心联合用药是否会增加出血并发症的发生。CARESS研究通过监测致死性出血、严重出血、颅内出血和轻微出血证实，阿司匹林+氯吡格雷联合治疗非常安全，与单用阿司匹林相比并不会增加出血风险。

尽管CARESS研究的样本数仅有100例，但在众多的氯吡格雷治疗缺血性脑血管病患者的研究中却具有举足轻重的地位。CARESS研究是第一个从不稳定血栓斑块角度研究脑血管疾病的研究。在目前氯吡格雷缺乏脑血管疾病急性期治疗的临床资料背景下，该研究为今后的研究奠定了信心，即早期使用氯吡格雷可通过稳定斑块来减少早期卒中的复发。

6.2 心源性卒中 心源性卒中的原因很多，但房颤是最常见且研究最多的情况，这里着重讨论伴有房颤的患者卒中的预防和二级预防。与阿司匹林相比，华法林可使卒中风险降低38％，却可使颅内出血的风险增加一倍以上，并可使颅外出血增加70％。因此，华法林并不能降低任何原因所致的死亡或血管性死亡。

基于这些数据，目前指南推荐对于卒中高危患者推荐应用华法林治疗，而低危患者应用阿司匹林治疗。目前并没有关于华法林和氯吡格雷比较的研究。

那么，阿司匹林+氯吡格雷是否能够降低房颤患者卒中的风险呢？最近发表的ACTIVE（The Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events investigators）研究向人们揭示了这一问题的结果。

ACTIVE研究共纳入了7554例伴有房颤的患者，这些患者具有较高的卒中风险，且不适宜应用维生素K拮抗剂治疗。将他们随机分为两组，一组接受阿司匹林+安慰剂治疗，另外一组接受氯吡格雷（75mg）+阿司匹林。主要终点事件为卒中、心肌梗死、非中枢神经系统的栓塞事件或血管性死亡。平均随访3.6年，在氯吡格雷+阿司匹林治疗组中有832例患者发生主要血管事件（年血管事件发生率为6.8％），在阿司匹林单药治疗组中有924例（年血管事件发生率为7.6％），阿司匹林+氯吡格雷组相对风险为0.89（95％CI 0.81-0.98），p=0.01，主要原因是由于卒中发生率的显著减低。氯吡格雷+阿司匹林组有296例发生卒中（年卒中发生率为2.4％），阿司匹林+安慰剂组408例发生卒中（年卒中发生率为3.3％）（相对风险0.72，95％CI 0.62-0.83，p<0.001）。心肌梗死发生的相对风险为0.78，95％CI为0.59-1.03，p=0.08；在阿司匹林+氯吡格雷组251例发生主要出血事件（年出血事件发生率2.0％），阿司匹林+安慰剂组有162例（1.3％每年）（相对危险1.57，95％CI 1.29-1.92，p<0.001）。

由此可见，对于不适合应用维生素K拮抗剂的房颤患者来说，阿司匹林与氯吡格雷联合应用较阿司匹林单药应用可降低主要血管事件发生的风险，尤其是卒中风险，但同时却增加了出血风险。