灰指甲、甲癣、甲真菌病如何治疗？

甲真菌病治疗指南 国外医学皮肤性病学分册 2004年9月 节选部分内容

该指南是英国皮肤科医师协会针对皮肤科医生制定的，反映了当前文献报道中的最新研究资料。在解释这些资料时应慎重，因为未来的研究可能会改变现有的结论或推荐方案。在应用该指南时，需因人而异，因地制宜。遵守指南并不能确保万无一失，因此对实施指南时的偏离不应都归咎于疏忽 (该指南并不能保证面面俱到，在实际应用中可加以变通)。

简介：甲真菌病是最常见的皮肤病之一。英国对10 000人进行的一项大规模问卷调查显示发病率为2．71％ 。芬兰和美国最近的真菌学对照调查表明，发病率为7％ ～10％ 。甲真菌病发病率的升高和有效抗真菌新药的研制使该病的治疗成为医患双方共同关注的焦点。但是，治疗前常常没有得到真菌感染的确证，因此很难确定其后培养出的真菌是原发还是继发感染的致病菌；由于对不同抗真菌药的抗菌作用了解不全面而导致用药种类不当和疗程欠妥亦是治疗中常见的问题。

定义：甲真菌病是甲组织真菌感染，致病菌包括皮肤癣菌、非皮肤癣菌的霉菌和酵母菌(主要是念珠菌)。80％ 甲真菌病会累及趾甲；90％以上的病例由皮肤癣菌感染引起，其中主要为红色毛癣菌。甲真菌病临床上可以分为以下几型：远端侧缘甲下型，浅表白色型，近端甲下型，念珠菌甲真菌病和全甲毁损型。

诊 断

此章节的内容根据Evans和Gentles的标准编写。不提倡仅根据临床表现就确定治疗方案。因为尽管约有50％ 的甲疾患是由真菌感染引起，但并不能确保临床诊断的准确率为100％ ；且甲真菌病的治疗必需要有足够的疗程，等到健甲完全长出，才能认为治疗是成功的。趾甲约需12个月才能完全长出，指甲需6个月，故观察疗效所需的时间亦较长；而且并不是每个人都能治愈。因此如果在诊断不肯定的情况下，病甲没有好转，就难以判断是治疗失败

还是最初的诊断不正确。虽然诊断检查的费用可能高于预期所能承受的范围，但还是比不恰当或不必要的治疗花费低。

治疗的理由

虽然甲癣可能会致甲毁损，但仍有人认为这只是美容问题，不值得治疗。对于那些有糖尿病和周围血管疾病的患者，甲癣早期可以并发蜂窝组织炎等疾病，以后可进一步波及手足。这些并发症虽然少见，但较为严重。公共浴池设施污染严重是甲癣发病率高的主要原因，要保证这类场所的地板不被污染是非常困难的，因为真菌只需少量角蛋白就能存活。此外，甲真菌病还是患者就诊和失业的主要原因。因此，通过有效的治疗降低被感染的人数以减少疾病的传播是必要的。总之，应重视甲真菌病的诊断和治疗，以减少相关并发症，改善公众健康及提高生活质量。

治 疗

(一)简介：外用药和口服药均可用于甲真菌病的治疗。治疗的首要目标是清除病原体，使镜检和培养结果转阴，这几乎是所有临床观察终点的主要指标；而临床好转和临床治愈是次要的终点判断标准，临床疗效是基于甲受损程度的严格评分标准来评判的。必需认识到真菌的清除并不总意味着甲恢复正常，因为甲可能在感染前就存在营养不良的情况。这种甲营养不良的病因包括外伤和非真菌感染引起的甲病，其真菌培养可分离出酵母菌或非皮肤癣菌的霉菌(分别是继发的致病菌和腐生菌)。在大部分研究中，真菌学的治愈率大约比临床治愈率高30％ ，后者通常低于50％ 。曾有人质疑甲真菌病的临床试验报道常引用真菌学治愈率有过分强调疗效之嫌，而患者关心的是甲外观的改善，而不是致病菌的清除；但事实上，试验结束时，患者的满意率往往接近真菌学治愈率。这提示虽然此时按严格的临床评分标准，甲还没有完全恢复“正常”，但致病菌的清除确能使甲恢复到感染前的状态。系统治疗的疗效要优于局部外用药物。后者单用仅限于SWO或DLSO的早期及系统用药受限时。 (二)局部治疗：有几种外用抗真菌制剂可以选用，包括处方药和非处方药。这些制剂中的抗菌活性成分有咪唑类，丙烯胺类或多烯类，有的制剂中既含有抗菌成分，又含有角质剥脱成分，如苯甲酸、

氧苯甲酸、水杨酸或十一烯酸酯。目前涂剂和搽剂是甲真菌病外用治疗的特有剂型，有4种此类制剂，第一种是阿莫罗芬(罗每乐@，高德美，Amersham英国)甲涂剂，推荐强度是B，证据可靠程度和科学性的级别lI—ii；第二种是噻康唑(Trosyl@，辉瑞药厂， Sanwich，英国)甲溶液，推荐强度C，级别Ⅱ一iii；第三种是水杨酸(Phytex@，Bexley公司，英国)，推荐强度E，级别IV；第四种是甲基十一烯酸酯(Monphy．，伦敦LAB公司，英国)，推荐强度E，级别Ⅳ。

目前还没有研究表明水杨酸(Phytex@，Bexley公司，英国)和甲基十一烯酸酯(Monphytol@，伦敦LA B公司，英国)对甲真菌病有效，所以两者不在推荐药物之列。

大量的研究显示，阿莫罗芬(罗每乐@，高德美公司，Amersham，英国)甲涂剂对50％的远端型甲真菌病有效。一些关于噻康唑甲溶液(Trosyl@，辉瑞公司，Sanwich，英国)疗效研究的报道出人较大，治愈率20％ ～70％不等。尽管使用外用制剂有可能取得临床和真菌学治愈，但治愈率低于系统用药。

目前，局部外用仅推荐治疗SWO和感染只限于甲远端边缘的早期DLSO。

局部和系统用药相结合可能会提高治愈率，而且可减少系统用药的疗程，但目前研究的结论尚不肯定。一项旨在比较阿莫罗芬联用特比萘芬与单用特比萘芬疗效的研究得到了有意义的结果，但该研究并非双盲。所以，在推荐联合用药前，尚需有高质量的双盲对照临床试验来支持。目前还没有一个设计严密的研究来比较不同外用药物的疗效，但阿莫罗芬甲涂剂可能是这些制剂中最有效的。

(三)系统治疗

1．灰黄霉素：灰黄霉素(Fulcin@；Grisovin@；G1． axo—SmithKline，Uxbridge，U．K．)有弱的抑真菌活性，其作用机制为抑制核酸合成，阻止细胞分裂及抑制细胞壁的合成。灰黄霉素的制剂为片剂，是目前惟一批准可用于治疗儿童甲真菌病的药物，推荐用于1个月和以上的儿童，剂量为1O mg· -1~d～。要求与脂餐同服，以增加药物吸收和提高生物利用度。

成人推荐的剂量是500 mg／d，指甲感染的疗程为6～ 9个月，而趾甲则需12～18个月。指甲感染可获得70％的真菌学治愈率，而趾甲则疗效较差，仅有30％ ～40％的治愈率。

普遍认为灰黄霉素每天500 mg的剂量治疗甲真菌病是不够的，大多数医生采用的是每天1 g的剂量，但也没有足够的证据表明增加剂量会提高趾甲感染的治愈率。虽然该药价廉，但其治愈率很低，经常需要进一步的治疗，提示其价效比较高。与新型抗真菌药物特比萘芬和伊曲康唑的直接或回顾性对比研究均显示灰黄霉素不宜再用于甲癣的治疗。灰黄霉素的优点是可用于成人和儿童，价廉，有广泛应用的经验，缺点是趾指甲都需长疗程，治愈率低，复发率高，目前没有sl~JL剂型，禁用于红斑狼疮，卟啉病和严重的肝病。与华法令、环孢素、口服避孕药有相互作用；推荐强度为B，证据级别为I。不良反应包括恶心和皮疹，发生率为8％ ～15％ 。孕妇禁用，男性在停药6个月内应避孕。

2．特比萘芬：特比萘芬(兰美抒；诺华；Camberley，英国)是丙烯胺类药物，抑制角鲨烯环氧酶，从而阻断麦角固醇合成旁路中角鲨烯向角鲨烯环氧化物的转化。麦角固醇是真菌细胞壁的组成成分，其缺乏将使真菌生长受抑制，同时角鲨烯在细胞内堆积可导致真菌死亡。特比萘芬的最小抑菌浓度(MIC)非常低，约为0．004 g／mL，与最小杀菌浓度(MFC)相当，是一种杀真菌药物。在体外，是目前最强的杀皮肤癣菌的药物，临床试验也证实了体内的效果。

特比萘芬为杀真菌药，相对于灰黄霉素其治疗甲真菌病的治愈率高，疗程短，依从性好。缺点是在英国特比萘芬未批准用于儿童，没有混悬液剂型，有特应性的肝和皮肤不良反应，1／400的人有可逆的味觉丧失。利福平能致其血浆浓度下降；西咪替丁则引起其浓度上升。推荐强度为A，证据级别为I。

3．伊曲康唑：伊曲康唑(斯皮仁诺，杨森，HighWycombe，英国)是广谱抗真菌药物，对酵母菌、皮肤癣菌和部分非皮肤癣菌的霉菌均有抗菌活性。在体外，没有特比萘芬抗皮肤癣菌的活性强，MIC高出10倍。通常认为伊曲康唑是一种抑菌药，但在比MIC高10倍的浓度时也有杀菌效力。伊曲康唑有抗白念珠菌活性，可用冲击疗法。缺点是其治疗甲癣不如特比萘芬，且疗程超过1个月要监测肝功能，目前未批准用于儿童，禁用于孕妇。它能增加抗凝剂(华法令)，抗组胺药(特非那定和阿司咪唑)，抗精神病药(sertindole)，抗焦虑药 (咪达唑仑)，地高辛，西沙必利，环孢素和西伐他汀 (增加肌病的危险)的毒性，如同时合用H2阻滞剂，苯妥因和利福平会降低伊曲康唑的疗效。推荐强度为A，证据级别为I。特比萘芬和伊曲康唑在血浆清除后仍可在甲中检测到药物。这就为伊曲康唑间歇疗法(冲击治疗)治疗甲真菌病提供了依据。

小 结

抗真菌治疗应在真菌学确诊后才能开始；皮肤癣菌是目前最常见的致病菌；对酵母菌和非皮肤癣菌霉菌的培养结果的解释应慎重。酵母菌常为继发感染，而非皮肤癣菌霉菌可能是受损甲上的腐生菌；除了少数远端甲感染或SWO，局部外用治疗的疗效均不如系统治疗；特比萘芬治疗甲癣的体内外疗效均优于伊曲康唑，是甲癣的一线用药，伊曲康唑是次要选择；指甲和趾甲感染的治愈率分别为80％ 一90％ 和70％～80％ 。对治疗失败的病例，要认真寻找失败的原因，更换药物或拔甲后再用药一段时间，直至新甲长出。