神经源性肺水肿的诊断与治疗进展

【关键词】 神经源性肺水肿;诊断;治疗;小儿

神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)，由Nothnagel[1]于1874年首次报道，是指患者并无原发心、肺、肾疾病，而是由各种中枢神经系统疾病所致的颅内压增高引发急性肺水肿，故又称为中枢性肺水肿。引起NPE的原因众多，如颅脑损伤、脑炎、脑出血等。临床表现起病急，早期出现呼吸困难，伴有大量血性泡沫痰，两肺湿罗音及血压升高。病程进展迅速，治疗困难，病死率高。

1 发病机制

NPE的发病机制尚未完全明确，但目前有血流动力学说、肺毛细血管渗透性学说和冲击伤学说三种。但较为公认是前两种。

1.1 血流动力学说 该学说认为血液在体内转移是主要的。中枢神经系统损伤后颅内压急剧升高，脑血流量减少，造成下丘脑功能紊乱，解除了对视前核水平和下丘脑尾部“水肿中枢”的抑制，引起交感神经系统兴奋，释放大量儿茶酚胺，使周围血管强烈收缩，血流阻力加大，大量血液由阻力较高的体循环转至阻力较低的肺循环，引起肺静脉高压，肺毛细血管压随之升高，跨肺毛细血管Starling力不平衡，液体由血管渗入至肺间质和肺泡内，最终形成急性肺水肿。NPE的发生机制主要是肺循环超载和肺血管收缩[2]。本学说的核心在于：延髓是NPE发生的关键神经中枢，交感神经的激发是产生肺高压及肺水肿的基本因素，而肺高压是NPE发生的重要机制。通过给予交感神经阻断剂和肾上腺素α受体阻断剂均可以降低或避免NPE的发生进一步验证了此学说。

1.2 肺毛细血管渗透性学说 该学说的依据是NPE患者和动物模型中肺水肿液富含蛋白质，而这一现象是无法用血流动力学说来解释的。表明血管通透性增加在NPE发生中扮演主要角色，但是机理不完全清楚。但该学说也认为在NPE的发生过程中交感神经系统起介导作用，在NPE 发生过程中,一般认为α1受体介导了肺血管通透性增加。肺血管上的α1受体与激动剂结合以后，一方面介导肺血管收缩，引起肺血管液体静压升高，增加血管滤过压，另一方面引起肺血管内皮细胞内Ca2+浓度增加，作用于细胞骨架的收缩成份，引起细胞收缩，细胞连接间隙扩大。同时通过一系列的病理生理变化，对细胞膜造成损伤，导致内皮细胞连接松弛和脱落，从而引起肺毛细胞管通透性增加。同时肺组织释放内啡肽、组胺、缓激肽等物质均能增加毛细血管通透性。

1.3 1975年，Theodore等提出了著名的冲击伤理论(blast theory)[3]，认为中枢神经系统损伤后，机体发生过度应激，交感神经过度兴奋引起儿茶酚胺物质大量释放是导致NPE的重要原因。但是，随着实验和临床研究的进一步深入，人们发现，血流动力学说不能完全解释NPE的发生机制，如：在人体和动物模型中，有时NPE的发生不伴有左心房或周围血压的升高，而且肺毛细血管楔压的升高也不足以导致NPE。

1.4 其它 有人认为肺血管微栓塞及血小板聚集会造成血管内血液凝固性增加，使肺毛细血管的通透性增加引发NPE[4]。还有学者认为NPE的发生能与淋巴管循环障碍有关，组织间隙和肺泡间充满淋巴液。由于淋巴管收缩或滤过增加，超过了淋巴系统的代偿能力，导致NPE的发生。总之，NPE的发生可能不是单一因素，而是一个复杂的病理生理过程，是中枢神经系统损伤后神经、体液、生物活性因子等多因素综合改变的结果。如将上述多种学说有机地结合起来，可以概括为：中枢神经系统损伤后，交感神经过度兴奋，引起全身血管收缩，机体血流动力学急剧变化，使大量液体潴留在肺组织，形成肺水肿，同时血流动力变化冲击肺毛细血管内皮，使其破坏，导致通透性增加，并且这种改变在正常肺循环压力下依然存在，并受压力变化影响更大。

2 与NPE发生相关的几种生物活性物质

NPE与内皮素-1、一氧化氮、Ca2+、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 、组胺等物质关系密切相关。

2.1 内皮素-1 内皮素具有强烈收缩血管作用的活性物质，它有4个具有代表性的多肽，其中以内皮素-1的活性最强。研究发现，内皮素-1与NPE的发生关系密切。NPE患者血浆中的内皮素-1水平远远高于正常人以及单纯的脑损伤患者[5]。Poulat等给大鼠脊髓鞘内注射内皮素-1后即可引起肺水肿的急性发作。

内皮素-1引起NPE发生的机制可能是:①正常情况下，肺对血浆中的内皮素-1具有很强的清除能力，以确保肺循环的低阻力状态;②但是在颅脑损伤后，因为肺内皮细胞和非内皮细胞合成内皮素-1增加;③肺对内皮素-1灭活减少，导致肺组织和血浆中的内皮素-1水平大量升高;④增加的内皮素-1使肺血管内皮和平滑肌收缩，造成血流动力学的改变和肺高压形成;⑤同时内皮素-1引起炎症反应，大量的白细胞在肺间质浸润、坏死、崩解，释放蛋白酶类、氧自由基、磷脂酶A2等活性物质，破坏血管壁，肺毛细血管渗透性增加;⑥此外，内皮素-1也可直接激活细胞膜上的磷脂酶A2，加速花生四烯酸代谢，产生大量自由基，使细胞膜通透性增加;内皮素-1还可促进多种细胞分裂、增殖，合成、分泌多种生物活性物质，如PGI2，IL-6，TNF-α等，间接使肺血管通透性增加[6]。

2.2 肿瘤坏死因子-α(TNF-α) TNF-α是由单核-巨噬细胞释放的一种多向性细胞因子。已证实NPE发生与TNF-α介导的炎性损伤有关[7]：①脑损伤1 h后TNF-α水平开始升高，6 h 达高峰，48 h内维持在较高的水平;②TNF-α还可以促使IL-8分泌，吸引中性粒细胞在肺内聚集，浸润的白细胞坏死、崩解，释放大量的活性物质，破坏血管内皮细胞，导致肺毛细血管通透性的增加;③TNF-α可通过促内皮黏附分子的表达，增加中性粒细胞的黏附作用;④TNF-α直接促进花生四烯酸代谢产物和氧自由基的释放，加重血管内皮的损伤。TNF-α介导NPE发生的机制主要是导致肺毛细血管通透性增加。

TNF-α升高的原因可能是：颅脑损伤后交感兴奋，全身血管收缩，组织缺血缺氧，使单核-巨噬细胞被激活，释放大量TNF-α。

2.3 组胺(由组氨酸经脱羧酶催化生成) 组胺在机体内分布广泛，主要存在于肥大细胞中，是一种强烈的血管扩张剂，能增加毛细血管通透性，实验发现NPE动物的室旁核内组胺含量明显升高，在室旁核内注射组胺H1受体拮抗剂可以降低肺毛细血管通透性，减轻肺水肿的程度[8]。实验还发现，静注苯海拉明手术摘除肾上腺素预处理可以明显防止或缓解脑损伤大鼠肺水肿的发生。上述研究表明组胺在NPE的发病机制中发挥了重要作用。组胺导致肺水肿的机制：①引起肺静脉收缩而降低左心房压，妨碍肺毛细血管血液的回流而导致肺毛细血管流体静力压急剧升高;②组胺还可提高肺毛细血管通透性，最终导致肺水肿。

2.4 一氧化氮 一氧化氮具有扩张血管作用，对维持肺循环低阻力状态具有重要的作用。研究发现L-精氨酸(一氧化氮合成底物)和氧协同作用增加内源性一氧化氮的合成可以使肺血管扩张，维持内皮细胞的完整，有效预防了肺水肿的发生。也证实，在小脑延髓池注射一氧化氮合酶抑制剂能够加重颅脑损伤后的肺水肿，而L-精氨酸则具有相反作用[9]。

2.5 Ca2+ 细胞内钙超载可能是继发性肺损害的重要原因，脑外伤后神经细胞内游离钙水平升高，而肺混合细胞内游离钙水平变化与之一致，同时，肺组织含水量的变化与后者呈正相关，说明Ca2+在继发性肺损伤中起着重要作用。其机制：①是细胞内游离钙升高后，Ca2+向线粒体内转移，引起细胞的能量代谢障碍;②Ca2+也可以激活细胞内的蛋白酶、蛋白激酶、磷脂酶等作用于细胞骨架结构，造成肺泡上皮细胞变性、坏死，血管内皮细胞肿胀，细胞之间的连接破坏，基底膜受损，毛细血管通透性增加，肺泡间质水肿[10]。这一点在病理检查已经得到证实。

综上所述，NPE是一个复杂的病理过程，是多种因素综合作用的结果，其发病机制还有待进一步明确。目前，各种实验和临床研究较倾向于肺毛细血管渗透性学说，我们下一步的研究工作也着重于这一方面，主要研究血管内皮细胞生长因子(vasvular endothelium growth factor，VEGF)及其受体KDR/F1K-1和F1t-1、内皮细胞黏附分子CD31在NPE发病机制中的作用，以期进一步明确NPE的发病机制，了解影响其发生发展的相关因素，以便于指导临床诊断和治疗，降低NPE的发病率和病死率。

3 流行病学

NPE作为中枢神经系统损伤和疾病的一种继发病常是导致患者死亡的重要原因，据文献报道，NPE在颅脑外伤的发生率为50%;在因颅脑外伤死亡的病例中高达80%;特别是儿童高达90%。

4 病理变化

肺重量增加，体积增大，外观呈暗红色或红褐色，包膜紧张表面浆膜下有点片状出血;切面气道分泌物明显增多，肺实质有大量泡沫样液体。光镜下肺间质及肺泡不同程度水肿毛细血管扩张，肺泡萎陷，泡内充满均质蛋白性液体、红细胞、脱落上皮细胞;电镜下肺泡Ⅰ型上皮细胞肿胀，内质网扩张，空泡变性，Ⅱ细胞上皮细胞肿胀变性[11]。

5 临床表现

神经系统表现：除颅脑损伤外，儿童的中枢神经系统感染及中毒均易发生NPE。头痛、呕吐、不同程度意识障碍(轻～重度昏迷)、颈抵抗，病理征阳性。

呼吸系统表现：咳嗽、进行性呼吸困难、呼吸急促、紫绀，、出现三凹征、口鼻溢出大量白色或粉红色泡沫;双肺弥漫性细湿罗音，全身大汗。胸片：早期两肺纹理增强;出现蝴蝶状阴影斑片状阴影时已属晚期;PaO2均降低(<60 mm Hg)。

6 诊断

肺水肿主要表现氧弥散功能障碍，因此，其临床特征为在中枢神经系统疾患的基础上患者出现急性呼吸困难和进行性低氧血征。但早期仅有呼吸心跳加快，血压升高等非特异性表现，X线检查常无异常发现或仅有纹理增粗、模糊，使早期诊断十分困难。当咳嗽气急加剧，咳粉红色泡沫样痰，两肺湿罗音、严重低氧血征，X线发现大片肺实变阴影时已属晚期，救治成功率极低，病死率高达90%。因此，有人提出当排除误吸、过量输液、心肺肾原发疾患而病人出现呼吸频率进行性加快、氧合指数(PaO2/FiO2)进行性降低时临床虽无NPE的典型表现也应高度警惕NPE的发生，当PaO2/FiO2≤300即可诊断，采取有效救治措施[12]。

7 治疗

对NPE应有高度的警惕，及时正确地作出诊断，尽早治疗(1)原发病(病因)治疗：迅速有效降低颅内压，快速静滴20%甘露醇、速尿。对有手术指征者可经微创术清除颅内血肿。(2)NPE的治疗[13,14]：①限制过量液体输入;②清除呼吸道分泌物，保持气道通畅;③均应给予高流量吸氧，疗效不佳者气管插管或气管切开，呼吸机辅助通气。主要采取辅助/控制通气(A/C)+呼气末正压通气(PEEP);④糖皮质激素能减低毛细血管的通透性，从而减轻肺水肿的程度。可给甲强龙15～20 mg/(kg·d);⑤降低心脏负荷，维持正常循环;⑥保持水电解质和酸碱平衡。⑦有效抗生素防止肺部感染。

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