前列腺癌的内分泌治疗

1941年Huggins和Hodges首先报道了去势和注射雌激素在转移性前列腺癌患者中的益处。随后的研究证实前列腺癌细胞广泛表达雄激素受体，且依赖于雄激素而生长，从而确立了内分泌治疗的生物学基础。目前内分泌治疗的手段包括手术去势和药物治疗，国内广泛使用的药物是促黄体激素释放激素激动剂（LHRHa）和非甾体类抗雄药。内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方式，如何提高疗效、减少副作用并最终治愈疾病成为进年来的研究热点。本文就几个热点问题进行探讨。

最大雄激素阻断

去势治疗和抗雄药物的联合构成了最大雄激素阻断（Maximum Androgen Blockage, MAB），能够进一步阻断肾上腺来源的雄激素。三篇系统综述评价了MAB在晚期前列腺癌中的应用，结果显示采用非甾体类抗雄药的MAB提供了3％～5％的生存益处，而甾体类抗雄药则增加了死亡危险^[1-3]。略有增加的生存率和昂贵的治疗费用限制了MAB的应用。

需要注意的是上述综述中未入选采用比卡鲁胺的研究，而一项临床试验显示：相对于联合氟他胺的MAB，采用比卡鲁胺的方案有较长的中位生存时间，生存危险比为0.87。据此推测采用比卡鲁胺的MAB与单纯去势相比危险比可达0.8^[4]。对于肿瘤负荷大、PSA很高的患者，MAB能够更明显而快速的控制病灶、缓解症状，并且能够避免单独应用LHRHa所产生的初始反跳现象。因此在经济发达或发病率高的地区，体现生存优势的最大雄激素阻断应建议使用。

间歇内分泌治疗

长期雄激素去除治疗后大部分患者均不可避免的转化为雄激素非依赖性前列腺癌，肿瘤细胞在激素去除的压力下逐渐丧失凋亡的能力。间歇内分泌治疗的理论基础就是将肿瘤细胞重新暴露在雄激素下使其获得凋亡的能力，期望能够延长雄激素依赖的时间，同时提高生活质量和减少治疗的费用。

间歇内分泌治疗的计划有多种，一般治疗期为8～9个月，或在PSA达到最低点后延长1～3个月，间歇期需要使睾酮恢复而诱导肿瘤细胞分化。再次启动治疗的PSA值根据病变情况而定，局限性病变通常在6～15ng/ml时启动，根治术后的患者可以更早。如果已有转移或肿瘤负荷大的患者，可以在20ng/ml时开始治疗。

二期临床试验显示：确切治疗后复发的患者进行间歇内分泌治疗后有较长的间歇期，约占整个生存期的50％，同时进展为雄激素非依赖的时间得以延长；而多处转移或肿瘤负荷大的患者间歇期仅占30%，且往往在1～2个治疗周期后持续进展。同时，间歇治疗能够减轻长期内分泌治疗带来的潮热和骨质疏松。最近的三期临床报道显示：随访51个月时，进行间歇内分泌治疗的局部晚期和转移患者的生存与持续治疗者相似，并且首次治疗后PSA降至2ng/ml以下者有82％的生存时间无需治疗^[5]。这些试验的最终结果有助于准确评价间歇内分泌治疗对于最终生存的影响。

由于治疗过程能够观察PSA的反应决定是否暂停和启动治疗，因此对于生化复发或有转移但是肿瘤负荷小的患者建议尝试采用间隙内分泌治疗，特别是生活质量要求较高者。

新辅助和辅助内分泌治疗

虽然根治术前的新辅助内分泌治疗能够显著降低切缘阳性、减少前列腺体积，但是许多临床试验证实并未有生存益处^[6]，最近的研究显示即使长达8个月的新辅助治疗亦不能减少生化复发。而新辅助内分泌治疗后精囊和前列腺周围组织的粘连更常见（37％ vs 21％），纤维化反应使得性神经的暴露和保留变得困难。

哪些患者术后需要辅助治疗？首先比较肯定的就是局部晚期病变（精囊侵犯或淋巴结转移）和术后PSA持续升高者^[7]。若术后首次PSA值为不可测得，此时需要根据原发灶的病理情况决定治疗方案。对于高危的病理指标：Gleason 8～10、PSA>20ng/ml、T2c，由于复发危险很高（>70％）同时早期治疗能够治愈微小转移灶，因此需要采取内分泌治疗。当然这种情况下，辅助放疗能够提高局部控制率，可以联合应用。中危患者（Gleason 7、PSA 11-20ng/ml、T2b）虽然有一定的复发几率，但是一半的患者无需接受内分泌治疗而长期生存，且目前对生化复发有严密的检测，辅助的内分泌治疗可以选择使用。

近年来许多研究证实，放疗联合内分泌治疗显示出生存益处并减少了并发症。内分泌治疗在放疗的不同时期有着各异的作用：作为新辅助治疗能够缩小前列腺体积而减少照射区域并提高局部控制率；同期内分泌治疗与放疗协同诱导肿瘤细胞凋亡；作为辅助治疗能够消除微小病灶。局部晚期和高危患者经过长期（2～3年）的内分泌治疗后生存明显改善^{[8, 9]}。对于中危患者，4～6个月的辅助内分泌治疗比较合适^[10]。

立即还是推迟内分泌治疗

虽然内分泌治疗的效果显而易见，治疗开始的时间仍存在争论，主要包括3个方面：初发晚期前列腺癌、确切局部治疗后和生化复发后的内分泌治疗时机，其中确切治疗后立即内分泌治疗的选择参照辅助治疗的标准。

对于初发晚期患者，早期的内分泌治疗明显减少了肿瘤特异的死亡率，特别是M0期患者，而且避免了疾病进展所引起的严重并发症。当然对于年龄较大、并发病较多而且没有症状的患者，可以推迟内分泌治疗的时间，因为预期寿命较短而且治疗带来的副作用更明显^[11]。

生化复发后的治疗比较棘手，首先明确复发位于局部还是远处，以考虑局部挽救性治疗能否提供治愈的机会。对于很有可能挽救失败的病例，早期内分泌治疗最能体现优势。目前有许多的预测指标，其中PSA倍增时间（PSA Doubling Time, PSADT）最受重视^[12]。小于1年的患者需要立即内分泌治疗，大于1年的需结合Gleason积分、治疗前PSA值和复发的间隔期来综合判断。

目前较多的临床证据支持立即内分泌治疗，但是更为重要的是选择不同进展危险的患者进行针对性治疗。

内分泌治疗的副作用

内分泌治疗有着多种的副作用，潮热、贫血、肝损和性功能障碍为人所熟知，近年来骨骼系统的副作用倍受关注。

长期雄激素去除治疗能够导致骨骼疏松，从而明显增加了骨折的危险。二膦酸盐是治疗骨质疏松和骨转移病变的新兴药物，通过抑制溶骨细胞活性发挥作用。唑来膦酸是目前作用最强的此类药物，临床研究证实其能增加未转移前列腺癌患者的骨矿物质密度，并减少已有转移患者的骨相关事件^{[13, 14]}。

此外，雄激素去除治疗引起的代谢改变（脂肪增加、胆固醇增加、糖耐量异常）和认知减退也逐渐被认识。

展望

前列腺癌的内分泌治疗已经有了半个多世纪的历史，随着应用的广泛和基础临床研究的深入，其在争议中不断进展。内分泌治疗将成为个体化、综合考虑的治疗方式，泌尿外科医生需要在有效治疗和无益干预、生存时间和生活质量、治疗效果和医疗费用、单一治疗和综合治疗、医生建议和患者期望之间取得平衡。