滋养细胞肿瘤（侵蚀性葡萄胎和绒癌）如何诊断和治疗？

妊娠滋养细胞疾病(GTD）是源于胎盘滋养细胞异常增生的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌（简称绒癌）和胎盘部位滋养叶细胞肿瘤。葡萄胎属良性病变，其余的则属恶性病变，又称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTT）。

1. 滋养细胞肿瘤是如何发生的？

妊娠滋养细胞肿瘤60%继发于葡萄胎，30%继发于流产，10%继发于足月妊娠或异位妊娠。继发于葡萄胎排空后半年以内的滋养细胞肿瘤的组织学诊断多数为侵蚀性葡萄胎，而一年以上者多数为绒癌，半年至一年者，绒癌和侵蚀性葡萄胎均有可能，但一般来说时间间隔越长，绒癌可能性越大。继发于流产、足月妊娠、异位妊娠后者组织学诊断则应为绒癌。

2.什么是侵蚀性葡萄胎和绒癌？

1）侵蚀性葡萄胎：指葡萄胎组织侵入子宫肌层局部，少数转移至子宫外者。侵蚀性葡萄胎来自良性葡萄胎，具有侵袭性和转移性等恶性肿瘤行为，但恶性程度不高。肌层内的葡萄胎组织继续发展，可以穿透子宫壁，并扩展进入阔韧带或腹腔，少数病例（4%）随血运转移至远处，主要是肺和阴道。预后较好。

2）绒毛膜癌：简称绒癌，多数继发于葡萄胎，也可发生于流产、足月分娩和异位妊娠后。患者多为生育年龄妇女，也可发生于绝经后，这是因为滋养细胞隐伏在非增值状态多年，以后因某种因素刺激变为活跃。妊娠绒癌是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤，主要经血行播散发生远处转移，最常见转移部位是肺（80%），其次为阴道（30%）、脑（10%）和肝（10%）。在应用有效化疗药物之前，死亡率高达90%以上。如今因为诊断技术和化疗的进展，绒癌患者的预后已得到极大改善。

3.滋养细胞肿瘤有什么病理特点？

侵蚀性葡萄胎的病理特点是葡萄胎组织侵入子宫肌层或其他组织，侵入程度自数毫米至可深达浆膜面，此时可见子宫表面有单个或多个紫色结节。剖视可见子宫肌层内有缺损，或含有不等量的葡萄胎组织及凝血块。严重者整个肌层全部为葡萄胎组织所破坏。显微镜下可见绒毛结构或阴影，滋养细胞有不同程度的增生。多数病例可在静脉内找到绒毛及滋养细胞，并造成血管壁坏死、出血。

绒癌的病理特点为增生的滋养细胞大片地侵犯子宫肌层和血管，并常伴有远处转移。妊娠绒癌绝大多数原发于子宫。肉眼观察，子宫不规则增大，柔软，表面可见一个或几个紫色结节，剖视可见瘤组织暗红色，常伴出血、坏死和感染，与周围组织分界清。镜下只见增生的滋养细胞侵犯子宫肌层和血管，排列紊乱，伴有大量出血坏死，癌灶中央不易找到肿瘤细胞，边缘部可见成团滋养细胞与血凝块及坏死组织存在，但不能找到绒毛结构。宫旁静脉中往往发现癌栓。

4.滋养细胞肿瘤有什么临床表现？

多数侵蚀性葡萄胎在葡萄胎清除后6个月内发生。绒癌发病距前次妊娠时间长短不一，继发于葡萄胎的绒癌多在葡萄胎排出后一年以上发病，而继发于流产和足月产的绒癌约半数在一年内发病。由于侵蚀性葡萄胎和绒癌在临床表现、诊断和处理原则等方面基本相同，目前国内外各类教材和参考书均倾向于合并叙述。

（1）无转移滋养细胞肿瘤

1）阴道流血：是最主要症状。产后、流产后或葡萄胎清除后，出现阴道不规律流血，量多少不定。也可出现一时期正常月经后再停经，然后再出现阴道流血。

2）子宫复旧不全或不均匀性增大：常在葡萄胎排空后4-6周子宫未恢复到正常大小，质地偏软。也可因受肌层内病灶部位和大小的影响，表现出子宫不均匀性增大。

3）盆腔包块：因子宫内病灶、宫旁转移性肿块或卵巢黄素化囊肿（HCG持续作用），阴道检查时可触及盆腔包块。

4）腹痛：一般无腹痛，当癌组织侵及子宫壁或宫腔积血时可引起下腹胀痛，也可因癌组织穿破子宫或脏器转移灶破裂或黄素化囊肿扭转或破裂引起急性腹痛。

5）假孕症状：由肿瘤分泌的HCG及雌、孕激素的作用，表现为乳房增大，乳头及乳晕着色，甚至有初乳样分泌。

（2）转移性滋养细胞肿瘤：大多为绒癌，尤其是继发于非葡萄胎妊娠后绒癌。肿瘤主要经血行播散，转移发生早而且广泛。最常见的转移部位是肺（80%），其次是阴道（30%），盆腔（20%），肝（10%）和脑（10%）等。由于滋养细胞的生长特点之一是破坏血管，所以各转移部位症状的共同特点是局部出血。转移性滋养细胞肿瘤可以同时出现原发灶和继发灶症状，但也有不少患者原发灶消失而转移灶发展，仅表现为转移灶症状，若不注意常会误诊。

1）肺转移：因转移部位不同而产生各种症状，常表现为咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困难。急性肺栓塞时表现为肺动脉高压和呼吸循环功能障碍。转移灶较小时可无任何症状，仅靠肺部X片或肺CT检查时发现。

2）阴道转移：为宫旁静脉逆行性转移所致，转移灶多位于阴道下段前壁，呈紫红色结节突起，破溃时可引起不规则阴道流血，甚至大出血。阴道检查时可发现。

3）肝转移：为不良预后因素，常同时伴有肺和阴道转移。表现为肝区疼痛、黄疸和消化道症状。肝B超或肝CT检查时可发现。

4）脑转移：常继发于肺转移之后，为绒癌致死的主要原因。临床病程分3期，瘤栓期时因脑组织缺血出现一过性症状，如猝然跌倒、失明、失语等。脑瘤期发生头疼、呕吐、抽搐、偏瘫以至昏迷。最后进入脑疝期，颅压不断增高而死亡。

5.滋养细胞肿瘤如何进行诊断？

（1）临床诊断：凡流产、足月产、异位妊娠、葡萄胎排空后出现阴道流血和（或）转移灶症状，并有HCG升高，可诊断为滋养细胞肿瘤。

常用辅助诊断方法有：

1）血β-HCG测定：对于葡萄胎后滋养细胞肿瘤，HCG水平是主要诊断依据。影像学证据支持诊断，但不是必要的。凡符合下列标准中的任何一项且排除妊娠物残留或妊娠即可诊断为滋养细胞肿瘤：

①HCG测定4次呈平台状态（±10%），并持续3周或更长时间，即1,7,14,21日；

②HCG测定3次升高（＞10%），并至少持续2周或更长时间，即1,7,14日；

③HCG水平持续异常达6个月或更长。

对非葡萄糖后滋养细胞肿瘤，目前尚无明确的HCG诊断标准。一般认为，足月产、流产和异位妊娠后HCG多在4周左右转为阴性，若超过4周血清HCG仍持续高水平，或一度下降后又上升，在除外妊娠物残留或再次妊娠后，应考虑滋养细胞肿瘤。

2）B型超声检查：诊断子宫原发灶最常用的方法。病灶区早期改变为宫壁见棉团状强回声团，形态不规则，有的强光团中的部分呈弱回声。宫腔无内容物者，宫壁见散在粗大强反射光点。疾病晚期病灶，可见子宫增大、不规则，宫壁有大小不等的不规则弱反射区或暗区，暗区或孤立或相互沟通，形如“沼泽地”，无明显界限。病灶部位若经手术对照，B超所见的弱回声及暗区为宫壁的病灶坏死组织及出血，声像图所见的宫壁粗大光点为扩张血管回声，棉团状光团为浸润灶，但尚未发生坏死。

3）X线胸片：是诊断肺转移的首选的检查方法。为重要检查手段。肺转移的早期X线征象为肺纹理增粗，以后发展成云片状或结节状阴影，典型表现为棉球状或团块状阴影，边缘模糊或清楚。病灶以右肺多见，两下肺多见，外侧带多见。肺X线阴性者建议行肺CT检查，可能发现肺微小转移。

4）CT和磁共振检查 采用CT对肺、脑、肝转移早期诊断有价值。肺CT可见单个小结节、类圆形、边界清，两肺散在或广泛转移，病灶从米粒大小至核桃大小不等，以胸膜下居多，伴有周围炎性渗出时边界模糊。个别为单个团块病灶，常系多个病灶融合而成。脑CT转移灶可见有直径大小不等的低密度软化灶，周围见脑组织水肿。一般若有条件，滋养细胞肿瘤应将肺CT作为常规检查，有肺转移者应常规做脑CT检查为宜。

5）磁共振成像（MRI）：软组织对比度好，对显示子宫肌层有无受累非常敏感，

发现率可达83%，而CT为50%。判断有无转移灶也很优越。但因检查费

用高，目前盆腔MRI仅用于临床检查不能确定的病例，脑和肝MRI也是

选择应用。

（2）组织学诊断：

滋养细胞肿瘤可以没有组织学诊断，而仅根据临床作出诊断，HCG水平是临床诊断的主要依据，影像学证据不是必要的。当有组织获得时，应作组织学诊断，若在子宫肌层内或子宫外转移灶组织内见到绒毛或退化的绒毛阴影，则诊断为侵蚀性葡萄胎；若仅见成片滋养细胞浸润及坏死出血，未见绒毛结构者，则诊断为绒癌。若原发灶和转移灶诊断不一样，只要在任一切片组织中见有绒毛结构，均诊断为侵蚀性葡萄胎。有组织学诊断证据应以组织学诊断为准。

6.滋养细胞肿瘤临床分期和预后评分的标准是什么？

国际妇产联盟(FIGO)于2002年颁布了新的临床分期，该分期包含了解剖学分期及预后评分系统两个部分，其中解剖学分期以北京协和医院分期法为基本框架，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期；预后评分则在原WHO评分的基础上进行了修改，总分＜6分者为低危，≥7分者为高危。

妊娠滋养细胞肿瘤FIGO解剖分期（2002）

改良FIGO滋养细胞肿瘤预后评分标准（2002）

7.滋养细胞肿瘤如何治疗？

治疗原则以化疗为主，手术和放疗为辅。必须在治疗前对患者做全面评估，确定临床分期和预后评分，同时评估患者一般状况及重要脏器功能状况，以估计患者对所制定的治疗方案的耐受力，实施分层和个体化治疗。

（1）化学治疗：滋养细胞肿瘤化疗药物很多，目前常用药物包括氟尿嘧啶（5-FU）、更生霉素（KSM）或放线菌素D (Act-D)、甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺（CTX）、长春新碱（VCR）、依托泊苷（VP-16）和卡铂（CBP）等。

1）用药原则：低危患者选用单药化疗，高危患者选用联合化疗。国内应用较为普遍的是以氟尿嘧啶为主的联合化疗方案，而国外推荐首选EMA-CO方案。

2）副反应：以骨髓抑制为主，其次为消化道反应、肝肾功能损害及脱发等。治疗过程中及停药间期应严密观察，定期检查血常规、肝肾功能，注意防治。

3）疗效评估：在每一疗程结束后，应每周一次测定血清HCG，结合妇科检查、超声、X线胸片、CT等检查。在每次化疗结束后至18日内，血HCG下降至少1个对数称为有效。

4）停药指征：低危患者HCG连续3次阴性后至少巩固化疗1个疗程，对于HCG下降缓慢或病变范围广泛者，可给予2-3个疗程的化疗。高危患者首先推荐症状体征消失、原发灶和转移灶消失（肺残存阴影除外）及HCG每周测定1次、连续3次阴性后再巩固3个疗程，其中第一疗程必须为联合化疗。

（2）手术治疗

主要作为辅助治疗，对控制大出血等各种并发症、消除耐药病灶、减少肿瘤负荷和缩短化疗疗程等方面有一定作用，在一些特定的情况下应用。

1）子宫切除：对于大病灶、耐药病灶或病灶穿孔出血者，应在化疗的基础上给予手术。一般病人在手术前2-3天开始化疗，然后手术，手术后再继续单药化疗至完成一疗程，血HCG正常。手术范围一般为全子宫切除术，生育期年龄妇女应保留一侧或双侧卵巢。对于有生育要求的年轻妇女，若血HCG水平不高、耐药病灶为单个、子宫外转移灶已控制，可考虑做病灶剜出术。

2）肺叶切除术：对于多次化疗未能吸收的孤立的耐药病灶，可考虑做肺叶切除。患者术前化疗2-3天，术后继续用药完成疗程。

（3）放射治疗：目前很少被采用，主要用于肝、脑转移和肺部耐药病灶的治疗，根据不同转移部位选择不同剂量。

（4）选择性动脉插管介入治疗：可用于治疗滋养细胞肿瘤导致的腹腔内出血或子宫出血而达到保留生育功能的目的。术后给予全身化疗。

（5）耐药复发病例的治疗

1）耐药标准：目前尚无公认的耐药标准。一般认为化疗过程中出现如下现象应考虑为耐药：经连续2个疗程化疗后，血清HCG未呈对数下降或呈平台状甚至上升，或影像学检查提示肿瘤灶不缩小甚至增大或出现新的病灶。

2）复发标准：治疗后血清HCG连续3次 阴性，影像学检查提示病灶消失3个月后出现血HCG升高（除外妊娠）或影像学检查发现新病灶则提示复发。若1年后出现上述情况为晚期复发，若3个月内出现出现上述情况则为持续性滋养细胞肿瘤。

3）治疗方案选择：

低危患者对单药连续两个疗程化疗后出现耐药，可改为另一种单药化疗。若对两种单药化疗耐药则改为联合化疗。

高危患者对初次化疗耐药的，原则上建议转至治疗滋养细胞肿瘤经验丰富的医疗单位处理，具体方案由经验丰富的专家们讨论决定。

8.滋养细胞肿瘤治疗后如何随访？

治疗后应严密随访，第1次在出院后3个月，然后每6 个月1次至3年，此后每年1次直至5年，以后可每2年1次。随访内容同葡萄胎。随访期间应严格避孕，一般于化疗停止≥12个月才可妊娠。