淡漠：阿尔茨海默病最常见的精神行为症状

淡漠：阿尔茨海默病最常见的精神行为症状

作者：上海交通大学医学院附属精神卫生中心董淑慧王涛肖世富

来源：中华临床医师杂志日期：2014-05-05

导读

阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是最常见的认知功能障碍疾病，而淡漠被认为是阿尔茨海默病最常见的精神行为症状。约32.1%～93.2%阿尔茨海默病患者存在淡漠症状，约42%轻度认知功能障碍者、80%中度认知功能损害者和92%重度认知功能损害者存在淡漠症状。

关键字： 阿尔茨海默病| 淡漠| 认知功能障碍疾病

一、淡漠定义

淡漠一词指的是对与之无关的外部事物漠不关心或缺乏认识、兴趣、关注及情感的行为。

阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是最常见的认知功能障碍疾病，而淡漠被认为是阿尔茨海默病最常见的精神行为症状。约32.1%～93.2%阿尔茨海默病患者存在淡漠症状，约42%轻度认知功能障碍者、80%中度认知功能损害者和92%重度认知功能损害者存在淡漠症状。1990年，Marin首先提出淡漠是与目标指向性行为减少有关的认知功能、情感反应及行为能力的损害，并认为淡漠是一个动机缺乏的综合征，而动机缺乏并非由智能损害、情感抑郁或意识水平下降所致。Leve等认为动机缺乏是与精神状态相关的行为状态，而且通常难以对动机进行定义，因此他们将淡漠定义为自发主动的、有目的的行为数量的减少。VanReekum等同样指出评估动机存在争议，并建议将淡漠定义为对外界刺激缺少自发反应。

二、神经病理改变

从脑结构和影像学方面来说，越来越多关于伴淡漠症状的阿尔茨海默病(ApathysymptominAD，ASAD)患者脑结构的影像研究表明，ASAD与特定部位的灰质萎缩和连接大脑皮层的白质改变有关。Tunnard等研究表明，与那些不伴淡漠症状阿尔茨海默病患者相比，ASAD患者左前扣带回尾部皮质、左眶额叶外侧皮质及左额叶上腹侧皮质明显变薄。Richard等认为淡漠是有目的的自发行为数量减少，其情绪-情感、认知功能和自主活动的病理改变可能分别与眶额叶皮质内侧或基底节区(纹状体腹侧、苍白球腹侧)、前额叶皮层背外侧及基底节区(如尾状核背侧)和两侧苍白球内侧边缘及相关区域损伤有关。在阿尔茨海默病淡漠的神经生物学改变中，白质改变可能与灰质改变具有同样重要作用。Douaud等报道，ASAD患者脑内可观察到扣带回、钩突束和前纵束等白质微结构的改变。Changtae等研究发现，ASAD患者左侧前扣带回、后扣带回、右上纵束、胼胝体压部、体部、膝部和双侧钩突束的完整性缺失，且这些改变与淡漠严重程度显著相关。上述白质微观结构改变可能是阿尔茨海默病淡漠症状相关神经生物学改变的关键。

在伴有锥体外系症状的阿尔茨海默病患者中，淡漠更为明显，意味着多巴胺能通路亦参与额叶皮质下活动。

就神经生物学改变而言，ASAD患者脑内除有结构改变外，尚有神经递质改变。阿尔茨海默病的淡漠和其他神经精神症状的病理改变基础是额叶和边缘叶胆碱(Ach)缺乏，尤其额叶胆碱缺乏更为明显，功能神经影像学已证实淡漠与前额叶活动显著相关，而且胆碱能神经精神功能障碍假说已得到相当大的支持。多巴胺可调节动机和愉悦感，单光子发射计算机断层成像术(single-photonemissioncomputedtomography，SPECT)研究表明ASAD患者前扣带回和眶额叶皮质血流灌注减少，而这些区域正是多巴胺神经元所支配并且与愉悦感和动机相关。而有关帕金森病患者研究同样发现淡漠与额叶和基底节多巴胺代谢异常有关，大脑边缘系统多巴胺功能障碍的严重程度与纹状体多巴胺摄取有关。此外，临床及动物模型观察提示，淡漠与γ-氨基丁酸系统功能障碍相关，腹侧苍白球接受大量来自于伏隔核γ-氨基丁酸能的传入信息，并作为该通路的一部分调节相应行为和反应;刺激腹侧苍白球受体，将出现相应的行为改变如淡漠。而有关5-羟色胺(5-HT)和谷氨酸系统参与的证据主要来自于临床药物评估。综上所述，阿尔茨海默病淡漠发生可能涉及一个或多个上述额叶皮层下系统。

三、诊断与评估

首先，淡漠核心症状——动机缺乏必须存在至少4周；第二，必须存在淡漠3个维度（目的指向行为的减少、目的指向认知活动的减少和情绪症状）的至少2个；第三，存在由淡漠所致的可识别的功能损害；最后需要排除其他类似淡漠的症状。

作为是阿尔茨海默病和其他神经精神疾病一个重要的精神行为症状，淡漠的定义存在诸多争议，但随着其在临床受到越来越多重视，专家特别强调针对淡漠达成一致性诊断的重要性，并认为这将更有利于淡漠预后评估、关联和治疗的研究。2008年欧洲精神科协会(EuropeanPsychiatricAssociation，EPA)会议上，来自欧洲、北美及澳大利亚的神经精神科专家就淡漠的定义和诊断的基本标准达成共识，即淡漠是一种动机障碍的疾病，随着时间进展而持续存在，并且要满足以下要求：而最常与淡漠症状相混淆的是抑郁症状，因为两者在核心症状方面存在大量的重叠，诸如抑郁症患者的意志下降、兴趣和动机缺乏等表现在淡漠患者中同样存在，因此区分二者存在一定难度。然而，通过仔细观察并结合神经影像学和神经递质方面的分析，还是能够发现两者之间的细微差别，如症状学方面，淡漠常与脱抑制及异常动作行为有关，其特点为情感反应缺乏，而抑郁则与焦虑、激越、易激惹及幻觉等相关，并常伴有消极情绪如烦躁不安、悲观、自罪自责、无用感、无价值感;结构影像方面，两者均有额叶、顶叶和颞叶区域血流灌注不足或活动减少，而淡漠更多是额叶皮层下网络区域(如前扣带回、Meynert基底节区、海马及额叶内侧区域)的低灌注、神经元丢失、神经纤维缠结及白质高信号;神经递质方面的差异在于淡漠与前额叶乙酰胆碱缺乏、多巴胺功能障碍相关，而抑郁则与前额叶-纹状体及皮质下边缘环路(蓝斑、黑质、海马及下丘脑)区域5-HT缺乏或多巴胺与去甲肾上腺素失衡有关。有效识别两者具有重要意义，因为治疗上有些抗抑郁药物可能加重阿尔茨海默病患者淡漠症状和社会退缩。

ASAD的诊断标准已达成共识，目前已证实该诊断标准具有良好的信效度和医患接受度，但尚需对相关的评定工具加以规范化。理想的淡漠量表应该包括患者、照料者以及医生的观点，可衡量淡漠严重程度和变化，并能可靠区分那些与淡漠共病的其他症状，尤其是抑郁症状。目前应用最为广泛的临床淡漠量表是神经精神问卷(neuropsychiatricinventory，NPI)淡漠项，其中即将颁布的专为临床制定的NPI包括符合该诊断标准的淡漠症状项目。此外尚有其他专门工具用于临床和研究中评定痴呆及其他神经退行性疾病的淡漠患者，如淡漠结构化临床问卷(SCIA)、淡漠评估量表(AES)、淡漠量表(AS)、淡漠问卷(AI)以及利尔淡漠评定量表(LARS)等。上述经典的神经精神评估基于来自患者或照料者的信息，具有一定的主观性。未来新技术可能提供更为客观的测量工具。

四、预后

Starkstein等研究表明，淡漠可能是阿尔茨海默病恶化或进展的行为学标志，其特点为更严重的行为问题、更快的认知功能下降和更严重的情感缺乏。

淡漠症状常在阿尔茨海默病病程早期出现，持续整个疾病过程，并与疾病严重程度、认知功能损害和功能缺陷相关。由于ASAD患者存在动机障碍，因此他们在开始某些活动时需要更多的帮助、管理、资源利用，由此对照料者产生更大程度的负担。与不伴淡漠症状的阿尔茨海默病患者相比，ASAD患者在日常基本生活能力(穿衣、洗澡、乘用交通工具、如厕、走路和进食)有更多的损害。ASAD患者觉察自身认知和行为改变的能力较差，尽管多数轻度ASAD患者能意识到自己存在认知缺陷，但却不能评估其严重程度。尽管淡漠是阿尔茨海默病患者照料者重要的痛苦来源，但患者本人并未感到痛苦。此外，淡漠同样会影响患者对生活质量的感知，并与患者营养状况、治疗反应、预后较差有关。总之，诸多研究证实淡漠对患者产生一系列不良后果，然而这些研究多为横断面研究，并未提供淡漠和不良预后的因果关系。淡漠可能造成了不良预后，或者不良预后促进了淡漠的发生。因此需要更进一步的研究来评估淡漠与这些结果的相互影响、因果关系和作用机制。

五、治疗

有效的治疗阿尔茨海默病淡漠症状是非常必要的，目前治疗方法可分为非药物治疗和药物治疗。

对于轻中度ASAD患者而言，认知刺激活动结合药物治疗淡漠比单独药物治疗更有效。

非药物治疗在改善阿尔茨海默病患者淡漠症状有相当重要的作用。照料者不仅需要了解淡漠是痴呆相关的生理改变，而且需要知道淡漠是患者严重并发症和对照料者产生压力的来源。有研究表明，行为疗法、音乐疗法可能有助于改善淡漠症状，周全的护理、鼓励患者参加社会活动、日常锻炼、治疗患者躯体疾病等在改善患者淡漠症状上有一定的益处，选择性五羟色胺受体阻断剂可能改善淡漠症状，而有学者则认为该类药物可能加重淡漠症状，并认为可能与5-HT递质抑制多巴胺活性有关。

药物治疗方面，目前尚无专门针对ASAD的治疗性药物，亦无充分证据证明目前在用药物存在疗效。Drijgers等最近发表了一篇关于神经退行性疾病有关淡漠治疗的文章，共选取35篇，包括2篇Meta分析，13项随机对照试验，14项开放性标记研究和6项病例报道研究，其中仅有9项淡漠治疗研究有显著结果。由于淡漠病理改变可能涉及额叶皮层下投射系统的乙酰胆碱、多巴胺/去甲肾上腺素、谷氨酸、γ-氨基丁酸和5-HT能通路功能障碍，因此可以针对这些系统进行药物干预。在发现阿尔茨海默病患者脑中乙酰胆碱水平显著下降的早期，胆碱酯酶抑制剂通过增加乙酰胆碱活性改善阿尔茨海默病患者的认知功能，同时可减轻阿尔茨海默病患者淡漠症状。目前用于改善阿尔茨海默病淡漠症状的胆碱酯酶抑制剂有多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和美曲膦酯等。其中一项关于多奈哌齐的临床随机双盲对照试验结果表明，轻中度阿尔茨海默病患者每天10mg多奈哌齐可能延缓显著的临床淡漠的发病，并可显著改善NPI淡漠评分。有临床观察表明，胆碱酯酶抑制剂与低亲和力谷氨酸受体拮抗剂美金刚在改善阿尔茨海默病患者淡漠症状均有效，尽管疗效较小。而有专家则认为，胆碱酯酶抑制剂治疗淡漠效果较好，而美金刚仅改善阿尔茨海默病患者的易激惹和激越症状效果较好。中枢神经系统多巴胺兴奋剂如金刚烷胺及溴隐亭等已成功用于治疗淡漠，这些药物可以安全改善阿尔茨海默病患者淡漠症状，但遗憾的是，目前仍少有大型随机对照试验研究其他中枢神经系统兴奋剂在老年ASAD人群的应用。另外临床前期证据表明，一种新型环状γ-氨基丁酸衍生物——奈非西坦可提高大鼠中枢神经系统的乙酰胆碱能、γ-氨基丁酸能、多巴胺/去甲肾上腺素能神经元功能。一项关于中风后伴发抑郁症患者的研究表明，奈非西坦疗效与淡漠评定量表分值改善呈显著剂量-时间相关性，但目前尚缺乏其在ASAD患者治疗的研究。有研究报道，而该分歧可解释为不同5-HT受体及亚型不同，其功能作用也不同，如5-HT2C激动剂可抑制多巴胺功能，而5-HT1B与5-HT3激动剂则增加多巴胺的释放。目前有关于临床随机试验报道哌甲酯、右旋安非他酮改善患者的淡漠症状，但这些证据尚需未来更多大样本临床随机研究加以证实。

六、结语

淡漠是阿尔茨海默病最常见并易被忽略的症状，以动机缺乏为主要特点，易与抑郁症状混淆，其病理改变与前额叶皮质及皮层下结构改变相关，与乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素等多种神经递质失衡有关。淡漠与多种不良预后相关，有效的治疗可以改善这些不良预后，从而减轻照料者和社会负担。目前在治疗方面尚无足够的成功试验，亦无批准用于淡漠治疗的药物。尽管胆碱酯酶抑制剂及多巴胺激动剂等获得了越来越多的证据，但其他药物治疗淡漠的证据却十分有限。目前快速进展的神经科学基础和临床研究将有助于我们更深的了解淡漠并进行早期干预，更多药物创新研究将推动我们更进一步认识和治疗阿尔茨海默病淡漠症状。

(董淑慧,王涛,肖世富.阿尔茨海默病淡漠症状研究[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,21:9699-9701.)