儿童多发性硬化的诊疗进展（综述）

2014-11-03 09:28来源：丁香园作者：幸福的味道

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在过去的七年内，我们对儿童和青少年期起病的多发性硬化的临床特征，诊断，神经影像学表现，治疗以及病理生理研究进展已经有了许多新的认识。近期《柳叶刀神经病学》杂志更新了一篇有关儿童多发性硬化的综述，详细论述了儿童多发性硬化临床表现和诊断标准，总结了相关的基因和环境危险因素，提供了影像学检查和其他实验室检查方法，并讨论了用于治疗成人多发性硬化的药物是否可用于儿童中。全文编译如下：

简介

自上一版我们的综述——儿童和青少年（规定年龄区间为13岁-17岁11个月）多发性硬化（MS）的临床，MRI以及病理学特征发布以来，我们获知一些国家中儿童多发性硬化详细的队列研究数量在不断增加。目前神经影像学的进展已能够使我们完全了解多发性硬化对CNS完整性的影响。

基因和免疫学分析支持如下的观点，即不同年龄阶段发病的多发性硬化有共同的生物学特征。免疫学的研究明确了一些含有CNS组织自身抗体的患者，如髓鞘少突胶质细胞（MOG）蛋白等；这些患者可能发展为不同的病理生物学疾病或者特定的多发性硬化亚型。

在该综述中，我们总结了与儿童多发性硬化表现相关的基因和环境危险因素；描述了病灶特征的MRI分析，以及通过高级MRI技术直观看到的多发性硬化影响的总体评估；并讨论了治疗方法，特别是有关首项儿童多发性硬化临床研究即将发布的结果。

CNS急性脱髓鞘

首次临床发作可被描述为获得性脱髓鞘综合征。2007年一个国际专家小组定义了获得性脱髓鞘综合征的分类，2013年进行了更新，总结如下：

目前临床定义

儿童单相急性播散性脑脊髓炎

1.累及中枢神经系统首次多灶性临床事件

2.脑病定义为意识状态的改变，并不是由于发热，系统性疾病或者发作后期所致

3.临床出现症状的前3个月内异常的脑部MRI表现，通常表现为：

主要累及白质的弥漫性界限不清的较大（>1-2 cm）的病灶；

也可见丘脑，基底节，深部灰质或脊髓（主要是纵向延伸）病灶。

4.在症状发生的前3个月内，未出现新的临床症状或者MRI异常

多相急性播散性脑脊髓炎

1.两次符合急性播散性脑脊髓炎标准的临床事件，时间间隔超过3个月

2.在两次急性播散性脑脊髓炎发作之间MRI显示没有临床静止性新病灶形成的证据

儿童临床孤立综合征（所有均需要）

1.累及中枢神经系统的首次单灶性或多灶性临床事件

2.不出现脑病的表现（除非短暂性或由发热引起的）

3.对于在12-18岁之间的患者，基线MRI检查不符合2010McDonald有关时间和空间分布的MRI标准

儿童多发性硬化

1.与典型的MS发作相一致的两次临床事件（不伴脑病），两次时间间隔至少大于30天，累及超过一个脑区，视神经或脊髓

2.在12-18岁患者中与多发性硬化一致的首次临床事件，基线MRI满足2010年McDonald标准中MRI病灶时间和空间散在分布的特点

3.一次典型的多发性硬化临床事件（不伴脑病），在首次发作后超过30天进行MRI扫描显示至少一个新的T2病灶

4.首先发生一次符合急性播散性脑脊髓炎标准的临床时间，再发生第二次非急性播散性脑脊髓炎事件（发病后超过3个月），并且第二次时间与新的MRI病灶相关，且病灶符合2010年McDonald标准中空间散在分布的特点

视神经脊髓炎（所有均需要）

1.视神经炎

2.脊髓炎

3.至少满足以下2条：

超过3个脊髓节段的纵向脊髓病灶

脑MRI不符合多发性硬化的标准

抗水通道蛋白-4 IgG抗体阳性。

急性播散性脑脊髓炎之后出现复发性视神经炎

1.首发表现符合急性播散性脑脊髓炎的标准

2.急性播散性脑脊髓炎之后出现复发性视神经炎需要有客观视觉损害的证据

3.视神经炎的发生必须在至少超过4周的无症状间期之后出现，不能作为急性播散性脑脊髓炎或复发性急性播散性脑脊髓炎的一部分

4.支持标准

CSF中未检测到寡克隆带

抗水通道蛋白-4 IgG抗体阴性

初次MRI检查显示与急性播散性脑脊髓炎表现一致的脑部或脊髓T2病灶；然而，其后进行的影像学显示缓解或者几乎缓解，在视神经炎发作期间没有出现新的脑部或脊髓病灶。

慢性复发性炎症性视神经病

1.视神经炎，并且至少一次视神经炎的复发

2.客观的视觉功能损害的证据

3.抗水通道蛋白-4 IgG抗体阴性

4.眼眶部MRI成像显示急性炎症的视神经对比增强

5.免疫抑制剂治疗效果好，减量或撤药后症状复发

儿童和青少年中获得性脱髓鞘综合征的总体发生率为0.6-1.6/10万儿童/年。获得性脱髓鞘综合征的表现因研究不同而各不相同，22-36%的患者表现为视神经炎，19-24%的患者表现为急性播散性脑脊髓炎，3-22%的患者表现为横贯性脊髓炎，9-16%表现为单灶性获得性脱髓鞘综合征，2-4%表现为视神经脊髓炎。

获得性脱髓鞘综合征的儿童和青少年在5年内诊断为多发性硬化的比例也因研究不同而有差异：澳大利亚为13/88(15%)，加拿大为63/302(21%)，法国为52/116(45%)，英国为13/28(46%)。这种很高的异质性部分是由于不同国家研究中入组标准的不同以及转诊偏倚。大约2-10%的多发性硬化患者会在18岁之前发病。在英国威尔士一项全国性注册研究中，2068例患者中有111例患者（5.4%）在18岁之前发病，只有0.3%的患者在10岁之前发病。

每10万儿童中每年多发性硬化的发病率如下：法国0·13，加拿大0·18，荷兰0·66，德国0·3，美国0·51。在一项德国研究中，每10万儿童中多发性硬化的发病率为0.6，但如果只考虑14-15岁之间发病，这一数字上升至2.64。

一次偶然的发作会是多发性硬化首次发作的可能性根据一些因素不同而不同（表1），这些因素包括：临床表现，获得性脱髓鞘综合征的发病年龄，性别，MRI特征（其中有一些直接为诊断标准的一部分），鞘内合成寡克隆带（OCB）的证据以及环境和遗传危险因素。

表1.儿童多发性硬化易感性或疾病活动性的危险因素

女性和11岁以后发病与最后发生多发性硬化可能性高相关。正常的脑部MRI表现，有时候可在视神经炎或横贯性脊髓炎患儿中见到，这提示最后发生多发性硬化的可能性较小，至少在发病5年内是这样的。急性播散性脑脊髓炎的患儿以及那些有多灶性临床特征的患儿通常在脑部病灶上也表现为多个，并可能有脊髓的病灶。

一些研究对急性播散性脑脊髓炎患儿的关键MRI特征与那些首次多发性硬化发作的患儿进行了比较（表2），或已经评估了在获得性脱髓鞘综合征患者中提示最终会发展为多发性硬化的MRI特征。

表2.儿童多发性硬化及其类似疾病的MRI特征

仍存在一些诊断方面的挑战：并不是所有复发性脱髓鞘均符合多发性硬化的标准。除了定义单相综合征之外，上述的定义还总结了儿童复发性疾病的目前标准，如视神经脊髓炎，以及急性播散性脑脊髓炎患者会发生下次视神经炎发作的特征。儿童多发性硬化鉴别诊断需要考虑的其他疾病的全面讨论并不在本综述的讨论范围内。