疑难病例讨论 -------多发性骨髓瘤、皮肤紧、关节痛

疑难病例讨论

-------多发性骨髓瘤、皮肤紧、关节痛和水肿

FredrickWigley,M.D.,RobertP.Friday,M.D.,Ph.D.,Jo‑AnneO.Shepard,M.D.,

andRosalynnM.Nazarian,M.D.

福建省福清市医院 俞建钰林星译

病例汇报：

Dr.NainaRastalsky(内科):

68岁多发性骨髓瘤男性，因皮肤发紧、关节痛、手足肿胀越来越明显就诊我院风湿免疫科。患者素健，就诊前2年在另一个医院体检发现贫血。随后的7个月查了胃镜和肠镜没有发现问题。骨髓病理检查见浆细胞30%，流式细胞学示IgGlambdaM蛋白。诊断为多发性骨髓瘤。骨骼的X线检查报告是多发性溶骨性病变。于是使用了来那度胺、硼替佐米和地塞米松，随后改为环磷酰胺。在此次就诊前9个月，患者在我院住院使用了盐酸马法兰，并进行了自身干细胞移植。随访的结果符合完全缓解。就诊前3个月，患者因“腰痛1年”在我院的、一位骨科医师那里就诊。腰椎增强MRI（使用钆静推作为增强剂）示多发性退行性改变，腰椎及左侧髂骨多发增强病灶，第1、2腰椎压缩性骨折，符合多发性骨髓瘤表现。就诊前2个月，患者出现手的肿痛，随后出现足部水肿，手足皮肤发紧，躯干、上下肢皮肤的弥漫性色素沉着。于是开始了来那度胺进行维持治疗，但在第一个疗程就因为症状加重而停止。患者开始出现广泛的关节疼痛，皮肤色素沉着也加重了。在就诊前1个月，患者在我院的肿瘤中心进行门诊评估，红细胞指数和肝功能结果正常（如：红细胞数、钙、磷、镁、血糖、促甲状腺素、铁、铁结合力、铁蛋白和叶酸正常），其他的结果见表格1。总尿蛋白为90mg/l（参考值范围0-135）。脂肪垫细针穿刺活检病理未见恶性肿瘤细胞或淀粉样病变。经胸超声检查示二尖瓣轻度反流、轻度三尖瓣关闭不全，左室射血分数64%，升主动脉直径41mm（参考值<36mm），没有淀粉样变或心包积液的表现。尿液检查正常。该患者被转入我院的风湿免疫科。就诊时患者诉关节疼痛评分为6分（最痛为10分，不痛为0分）。患者有高脂血症、高血压、背痛、胃食管反流病，曾做过结肠多发息肉切除术，11年前曾因前列腺癌行前列腺全切术。用药包括阿昔洛韦、瑞舒伐他汀和奥美拉唑。曾使用别嘌醇出现皮疹史。他和妻子居住，在办公室工作。他在20年前戒烟，中等量饮酒，没有使用致幻药药物。他的母亲和舅舅有类风湿关节炎。

体检：血压112/63mmHg，脉搏100次/分，体温、呼吸频率及氧饱和度均正常。右侧及左侧胸骨上均可闻及2/6级收缩期杂音。双侧掌指关节和近端指间关节肿胀、压痛，膝关节以下肿胀至脚趾，没有红斑，皮温不高。掌指关节和踝关节活动度下降。掌指关节和膝关节以下至脚趾的皮肤均存在色素沉着。血CRP：54.7mg/l(参考值<8.0);抗Ro(SSA),抗La(SSB),抗Sm,抗RNP,抗Jo-1,抗Scl-70(拓扑异构酶I)及抗CCP阴性，肌酸激酶正常。遂开始强的松的减量。5周后患者从阿鲁巴岛度假回来，在其他医院的血液科及本院的风湿科进行随访。患者诉极度贫乏、运动耐力下降，体重减轻约3.5kg。他将关节疼痛定为2分（满分10分），但使用强的松后严重的关节发僵仍然持续。体检：血压：110/70mmHg,脉搏100-111次/分，氧饱和度96%（吸入空气），体温正常。掌指关节和近端指间关节仍然有肿胀，但是疼痛减轻，腕关节轻度肿胀。膝关节以下水肿1+，皮肤重度发黑发紧，与水肿的严重程度不成比例。检查结果见表1。粪便为深棕色，潜血3+。奥美拉唑加至每日2次，并预约了内镜检查。

1周后（就诊风湿科后的第6周），患者因为贫血加重住进了另一个医院。（表格1）在输注少白红细胞后，红细胞比容升至27.9%。胃镜检查示：重度急性胃炎，伴明显红斑、胃粘膜易碎。住院第3天出院。在随后的2个月时间里，患者排黑便及贫血仍持续存在。在另一个医院行结肠镜检查见良性息肉，直径5mm，进行了切除。每个月都输注数单位的红细胞和IVIG（静丙），关节疼痛和发僵有点改善。皮肤发紧持续，遂行皮肤活检。

Dr.RosalynnM.Nazarian:

左手背皮肤活检的组织病理检查示纤维性皮肤病，伴间质粘液素沉积，真皮层胶原扩展到皮下组织（图1A）。附属器周围脂肪萎缩。表皮与皮下脂肪交界处见散在淋巴浆细胞侵润（图1B）真皮网状层的中部和深部课件部分区域成纤维细胞明显减少，CD34+真皮纺锤细胞大量丢失。（图1C）胶体铁染色显示大量颗粒粘液素散在沉积在真皮胶原束之间（图1D）。弹性组织染色显示真皮弹性纤维还保留着，呈直线、平行分布（图1E）

Dr.Rastalsky:

这次就诊后3个月，因持续的发僵给予患者强的松。患者描述在过去的3个月季度疲乏，活动后呼吸困难逐渐加重。其他医院的检查显示在表格1中。因患者逐渐加重的气短，给予查胸部影像。

Dr.Jo-AnneO.Shepard:

胸部CT检查发现在肺底胸膜下网格结构和支气管扩张。（图2A）没有肺水肿的表现。该表现提示非特异性的间质性肺炎。软组织窗（纵膈窗）显示右侧少量胸腔积液，肺主动脉轻度扩张，可能和肺动脉高压相关（图2B）。食管弥漫性扩张，整个食管都含有增强物质。一个有代表性的矢状位影像示脊柱和肋骨弥漫性骨质疏松、多发溶骨性病变，以及多个愈合的骨折，包括胸骨处（图2C）。骨骼的检查结果符合既往多发性骨髓瘤的病史。

Dr.Rastalsky:

患者在这次就诊后的3.5个月住进了医院。体检：双侧支气管呼吸音，左肺底湿性啰音，手到肘部及脚趾到膝部弥漫性皮肤变硬，躯干部及四肢皮肤深铜色脱色。关节运动因皮肤增厚而受限。检查结果见表格1。该患者进行了内镜检查。

Dr.Nazarian:

胃镜检查时，在胃窦处取了活检的标本，病理检查发现固有层扩大，纤维肌肉明显增生。其他区域显示粘膜毛细血管扩张，偶有纤维蛋白血栓。（图3）这些发现符合胃窦血管扩张（因为本病以含扩张血管的长褶皱平行聚集于幽门为特征，这种排列类似西瓜的花纹，所以被称为“西瓜胃”）。

Dr.Rastalsky:

遂给患者使用了静丙和硼替佐米。患者在第4天出院。5天后，患者诉不适症状加重，关节无法弯曲，需要使用轮椅。检查结果见表格1。在随后4天，患者出现的意识障碍及找词困难。患者经口进食困难。这次就诊后4个月，患者住进了我院的急诊科，体检发现：警觉，只有人物定向力，找词困难及口语表达困难。血压为98/63mmHg，存在眼周及颜面水肿，其余的体检情况不变。、检查结果见表格1。外周血涂片：每个高倍镜视野见2-4个裂细胞。尿常规示：白蛋白2+，比重1.015，PH：6.0，尿沉渣见染色粗糙的颗粒管型，每个高倍镜视野下见10个形态正常的红细胞，没有细胞管型。总即时尿蛋白/肌酐比值为4.0。头颅CT平扫未见异常。该患者住进了医院。一个有诊断价值的结果出来了。

鉴别诊断：

Dr.FredrickWigley:

该患者有多发性骨髓瘤史，似乎已经缓解了，使用了多种药物，因胃窦血管扩张出血过，间质性肺纤维化伴少量胸腔积液，意识障碍以及急性肾功能衰竭伴相关血栓性微血管病性贫血。尽管患者存在多器官系统的并发症，我将从快速进展的皮肤增厚伴色素沉着和多发关节炎方面进行鉴别诊断。尤其是，皮肤病变的特征和分布，以及色素沉着的程度是本病诊断的主要线索。

多发性骨髓瘤和系统性淀粉样变性

该患者的病变特征是否为多发性骨髓瘤的直接结果？实验室检查，包括单克隆蛋白阴性、血清游离轻链水平小于1500mg/l，kappa：lambda比值0.26—1.65,都提示多发性骨髓瘤在缓解期。另外，浆细胞侵润相关的皮肤病变（浆细胞瘤）一般是结节性的，而不是广泛性的皮肤受累（就像本例患者）。同样的，脂肪垫活检、心脏超声或皮肤活检均未见系统性淀粉样变的证据。淀粉样病变患者常因受累皮肤血管脆性增加而出现出血，关节病变炎症不重，常累及近端关节。本例患者的皮肤和关节表现不符合淀粉样变性。

中毒

该患者的疾病是否为治疗药物或MRI造影增强剂的毒性作用？该患者的治疗过程中，他使用了很多种可能导致继发性病变的药物。来那度胺可能导致弥漫性皮疹，但皮疹常为湿疹样病变，不伴明显的皮肤增厚。环磷酰胺或盐酸马法兰可以引起继发性肿瘤，而副肿瘤表现如掌部筋膜炎和多发性关节炎综合征能够解释本例患者的一些临床表现。.IVIG可能引起肾毒性，也能部分解释患者的急性肾功能衰竭。

该患者快速进展的皮肤增厚和色素沉着是使用钆引起的吗？罕见情况下，MRI检查中使用钆可以导致肾源性系统性纤维化，主要引起皮肤纤维化，但也可以引起内脏纤维化，肺纤维化、心脏侵润及神经病变都已经有人报道了。肾源性系统性纤维化主要出现在严重肾功能不全的患者（肾小球滤过率小于15ml每分钟）。在使用钆后可能迅速出现皮肤改变，可出现皮肤烧灼感、瘙痒症和色素沉着。急性期后进入进行性纤维化，累及真皮和深部软组织。皮肤摸起来像大理石，可出现大片斑块，多累及大腿，少见累及上肢和躯干，面部不受累。深部软组织纤维化导致关节严重屈曲挛缩，活动受限。活检见皮肤纤维化伴间质粘液素沉积，仅有少量或没有炎症浸润。该患者钆诱导肾病的风险可能因年龄较大及骨髓瘤史而增加，但患者在使用钆进行MRI检查时肾功能相对正常，而且他的炎症性关节病也和肾源性系统性硬化不相符。

骨髓瘤相关皮肤病变

硬肿病是一种以粘液素在皮肤沉积为特征的疾病。它可以与之前的感染、糖尿病或意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）相关，也可和多发性骨髓瘤相关。硬肿病以颈部、背部（特别是背部中央）、肩部皮肤的非凹陷性面团样或木头样硬化为特征，远端肢体不受累。该患者的受累皮肤分布不是典型的硬肿病。硬化性粘液水肿是粘液水肿性苔藓（丘疹性黏蛋白沉积症）的一种，基本都与IgGMGUS相关。很多例硬化性粘液水肿与多发性骨髓瘤相关。这种罕见疾病有4个诊断标准：弥漫性丘疹和硬皮样病变，皮肤活检标本显微镜下三联征（粘液素沉积、成纤维细胞增生和纤维化）、单克隆丙种球蛋白和排除甲状腺疾病。面部皮肤受累，包括颈部、眉心和耳后区丘疹，几乎大部分患者都有，四肢及背后也可能受累。线条状丘疹是硬化性粘液水肿的特征，色素沉着罕见且轻微。

与肾源性系统性硬化不同，硬化性粘液水肿患者可能出现轻度的浅表血管周围淋巴浆细胞性炎症细胞侵润。系统性病变常见，可以出现神经、肌肉骨骼、心脏、胃肠、肺和血液系统表现（包括骨髓瘤）。

也可以出现炎症性多关节炎。另外，硬化性粘液水肿患者有出现急性肾危象的报道，在这些病例中，可见符合血栓性微血管病性贫血的表现，包括肾小球血管狭窄、内皮增生及微血栓。本例患者的大部分情况都可以使用硬化性粘液水肿来解释，但是缺乏皮肤丘疹，四条诊断标准中的一条，让诊断变得不确定。

嗜酸性筋膜炎（Shulman’s综合征）也要考虑，因为它和血液病（包括多发性骨髓瘤）相关。本病患者有四肢（有时躯干）快速起病的皮肤改变，面部和手部不受累。筋膜深部软组织纤维化可导致痉挛，典型病例的皮肤（尤其是上臂内侧和前臂）可出现凹陷（橘皮样皮肤）。嗜酸性细胞见于约80%的病例，抗核抗体检查阴性。本例患者的临床特征并不提示嗜酸性筋膜炎。

硬皮病

系统性硬化或硬皮病是一种与皮肤纤维化和多系统受累相关的自身免疫性疾病。闭塞性血管病可导致硬皮病肾危象，其他表现还包括血栓性微血管病性贫血、肺动脉高压、心脏病和胃肠道出血（因胃窦血管扩张），这些表现在本例患者中均存在。硬皮病患者，尤其是抗Scl-70(拓扑异构酶I)阳性患者，常见间质性肺病。硬皮病患者肿瘤风险增加。硬皮病相关皮肤病病程差异很大，但有一个亚组的患者表现为快速进展的弥漫性病变，常首先累及远端肢体，向近端累及躯干及面部，背部不受累。硬皮病以炎症过程为开端，多以凹陷性水肿为特征，然后转变为纤维性皮肤病，多与严重的色素沉着、炎症性关节病（最后导致关节痉挛相关）。皮肤活检标本检查常见真皮纤维化，伴致密的细胞外基质，血管周围炎症侵润轻微，没有过多的粘液素。该患者符合硬皮病的很多特征，但是存在组织病理学上的粘液素沉积不是该病的典型表现。

总结

我觉得鉴别诊断可以缩小到两个相似但不同的临床综合征：硬皮病和硬化性粘液水肿（表格2）。皮肤活检标本中见到粘液素沉积不支持硬皮病的诊断。但是，从总体的临床表现（包括间质性肺病、胃窦血管扩张引起的出血、炎症性关节炎伴获得受限，以及快速出现的弥漫性色素沉着、纤维性皮肤病不伴丘疹）上我认为硬皮病可能性大。导致患者最后住院的原因可能是硬皮病肾危象。血压正常的肾危象有人做过报道，但是本患者可能存在脱水，同时心功能不全也是他低血压的部分原因。

一个硬皮病亚组的患者，抗RNA多聚酶III抗体阳性，表现为快速弥漫性皮肤病、深部软组织纤维化、肋骨骨折及关节痉挛。他们出现明显的间质性肺病的可能性不大，但是硬皮病肾危象的风险很高(20%)。他们常有原发性硬皮病相关心脏病，并发肿瘤的风险也增加。

我觉得本例患者应该进行抗RNA聚合酶III抗体的诊断性检查，阳性结果将证实临床的硬皮病的诊断。在组织活检标本检查中可能发现钆的存在——肾源性系统性硬化的病因，但这不太现实。我也考虑使用血栓性血小板减少性紫癜减少来解释患者的中枢神经系统和肾病表现，但这个诊断无法解释之前皮肤、关节和其他脏器系统的表现。

要进行硬化性粘液水肿的诊断，需要进行肾活检寻找肾血管的粘液素沉积。我认为这位曾经有过多发性骨髓瘤并得到治疗且维持缓解的患者，应该诊断为硬皮病。

Dr.EricS.Rosenberg(病理科):

Friday医生，你在评估这个患者的时候有什么想法？

Dr.RobertP.Friday:

该患者有多发性骨髓瘤病史，存在多系统病变，皮肤纤维化明显，进展快速，这些因素导致一开始考虑硬化性粘液水肿，给患者使用了IVIG。

但是，有很多不支持诊断的点。患者进行性呼吸困难，肺影像发现间质纤维化；胃窦血管扩张导致出血增加了我们对硬皮病的怀疑。入院时尿沉渣检查结果及低血压，伴精神状态改变和急性肾损伤支持急性肾小管坏死的诊断，但是外周血涂片中出现裂细胞及血小板减少增加了硬皮病肾危象的可能。该患者也使用强的松，使用强的松是硬皮病肾危象（包括血压正常的硬皮病肾危象）的已知危险因素。

临床诊断

弥漫性系统性硬化（硬皮病）伴硬皮病肾危象

Dr.FredrickWigley的诊断

已治并维持缓解的多发性骨髓瘤患者发生的系统性硬化（硬皮病）

病理讨论

Dr.Nazarian:

纤维性皮肤病是临床病理特征存在重叠的一组疾病。在常规组织检查中评估皮下受累及真皮纤维母细胞的数量能够帮助鉴别这些疾病。有用的辅助检查（本例中所进行的）包括胶体铁染色评估粘液素沉积、弹性组织染色评估弹性纤维的质量和数量，免疫组化染色评估真皮纺锤细胞CD34的表达情况。

在本例患者中，血清检查有意义，存在高滴度的抗核抗体（1:1280），阳性滴度的抗RNA多聚酶III抗体（大于80，正常滴度小于20），抗Scl-70(拓扑异构酶I)和RNP阴性。除了血清学结果外，重要的发现还有：纤维性皮肤病伴皮下受累，皮肤细胞减少区以及皮肤附属器周围脂肪丢失。它们都发生在皮肤发紧（累及上下肢）、肾危象和胃窦血管扩张的基础上（表格2）。

一些不典型表现，包括副蛋白血症以及粘液素沉积而没有雷诺现象或甲皱毛细血管异常，导致了一些诊断上的混乱，并低估了本例多学科诊断的难度。最后，组织病理特征和临床病史、实验室检查的结合确定了最终的硬皮病诊断。

讨论治疗和随访

Friday医生，你能不能谈谈患者的治疗情况？

Dr.Friday:

患者开始时使用静脉补液。肾活检有考虑，但是考虑到结果可能不会影响治疗方案，该操作可能让这个病情危重的患者承受不必要的风险。已经开始了血透，并使用了小剂量依那普利。患者的精神状态在血透后显著改善，但是治疗很多天后患者的肾功能仍然没有明显的恢复。尽管意识状态好转，但患者仍然存在严重的吞咽困难，在录像荧光显微镜评估中，发现存在明显的食管功能障碍，所以给予插了胃管。患者转入康复机构进行后续的治疗。出院后4天患者出现意识丧失、脉搏停止。根据患者的遗嘱没有进行复苏治疗。

Dr.JohnH.Stone(内科):

为什么该患者的食管功能障碍发生在患者病程的相当晚期？

Dr.Wigley:

吞咽困难可以见于一个硬皮病患者亚组，他们头颈部及面部的皮肤硬化进展迅速、受累广泛。存在2个问题：一个是吞咽发动困难，另一个是因为食管功能异常导致的吞咽困难。存在吞咽发动困难的患者因为炎症性肌炎或软组织纤维化也会出现食管受累。

最终诊断

硬皮病