局部尿激酶溶栓治疗血透患者动静脉内瘘血栓疗效及治疗方案探讨

宋 岩 李冀军 张壹言 李学义 陈凤琨 姚凤华 赵长征

解放军总医院第一附属医院 肾内科 北京 100037

【摘 要】 目 的 探讨局部尿激酶溶栓治疗血液透析患者动静脉内瘘血栓形成的疗效、影响因素及溶栓方案。方 法 对28例动静脉内瘘血栓形成的血透患者，内瘘局部经皮注射尿激酶，平均（49.82±25.46）万u行局部溶栓。治疗前后行血管彩色超声检查，测定肝肾功能、凝血酶原时间(PT)及血浆纤维蛋白原(Fib)，观察不良反应。结 果 28例患者共行44次溶栓治疗，32例次溶通（72.7%）。溶通例次血栓形成时间明显短于溶栓失败组，溶栓失败组的附壁血栓形成发生率明显高于溶通组。溶通组有53.13%患者发生再次栓塞，溶通组再栓塞的发生率与附壁血栓及原发病有关，糖尿病患者再次栓塞的发生率高于非糖尿病患者。溶通组尿激酶用量≤60万u例数达81.3%，栓塞≤36h溶通例数96.9%，1例72h后溶通，溶通组有2例溶通后16-48h再栓塞，再次予尿激酶静滴后再通。尿激酶溶栓的常见副作用为皮下出血、鼻衄及牙龈出血，发生率很低，未见消化道及脑出血等严重并发症。结 论 尿激酶溶解透析通路血栓操作简单，创伤小，成功率较高达72.7%，有较高的临床应用价值，未见消化道出血及脑栓塞等严重并发症。溶栓效果与血栓形成时间、有无附壁血栓及糖尿病有关。溶栓所用尿激酶量以不超过60万u为佳，溶栓时机应选择在内瘘栓塞24h以内，最多不超过36h。溶栓观察时间应在72h以上。溶通后尿激酶及低分子肝素维持治疗可预防溶通后再发栓塞。

【关键词】 尿激酶 动静脉内瘘 溶栓 血栓

The effects and regimens of urokinase in the treatment of thrombosed arteriovenous fistulae of hemodialyzed patients.

Songyan, Ｌi ji-jun, Zhang yi-yan et al.

Department of Ｎephrology, The First Afliliated hospital, General hospital of PLA, Beijing 100037．

【Abstract】 Objective To study the effect and influential factors of urokinase in the treatment of thrombosed arteriovenous fistulae of hemodialyzed patients. Methods 28 hemodialyzed patients with thrombosed fistulae were injected the dose of (498.2±254.6)KU urokinase. Before and after treatment, the color Doppler ultrasonography, hepatic and renal function, p rothrombin time (PT) and the plasma fibrinogen were detected. Results Of 28 cases with 44 times of thromblytic treatments, 32(72.7 %) were successful. In the successful cases, the proportion of male and climacteric female patients was higher than that in the unsuccessful cases. The thrombosis time of the successful cases was shorter, and the mural thrombosis were seldom than the failure cases. 53.13% of the successful cases had thrombosis again. The reappearanced rethrombosis and mural thrombosis were related with protopathy. The incidence rate of thrombosis was higher in diabetic patients. 81.3% of the successful cases used the dose of urokinase≤60KU. And the time of thrombosis less than 36h in 96.9% successful cases. One patient after 72h.2 patients had thrombosis after thrombolysis 16-48h. The common side effects of urokinase are subcutaneous hemorrhage, epistaxis and gingiva bleeding. We didn’t observed the alimentary tract hemorrhage and cerebral hemorrhage. Conclusion The thrombolytic treatment using urokinase is an effective method in thrombosed hemodialysis autologous arteriovenous fistulae. The effects of thrombolytic are related with thrombus formation time, mural thrombosis, and diabetes. The dose of urokinase is not more than 60KU. The thrombolytic treatment is within 24-36h after thrombosis, and observe over 72h. Using urokinase and low molecular heparin can prevent thrombus reappearanced.

【Key words】 Urokinase ;Arteriovenous fistulae ; Thrombolysis; Thrombus

动静脉内瘘血栓形成是血液透析患者动静脉内瘘失败的主要原因。以往的治疗多采用动静脉内瘘切开取栓术、再次动静脉内瘘成形术，虽疗效明确但对血管损伤大、废弃血管多。近年开展了经皮导管溶栓术、带气囊导管取栓术、腔内血管成形术及支架置入术治疗动静脉内瘘血栓形成^[1、2]，创伤小见效快，但费用较高，操作较为复杂。八十年代始陆续有文献报道应用尿激酶局部注射治疗动静脉内瘘血栓形成，但效果及治疗方案报道不一^[3、4、5]，少见预后及后续治疗方案报道。本文回顾分析了我院2002年1月－2007年2月收治的28例血液透析患者44例次动静脉内瘘血栓形成，局部注射尿激酶治疗溶栓的临床资料，探讨局部注射尿激酶治疗动静脉内瘘血栓形成的疗效、溶栓所需尿激酶量、预后、影响因素及治疗方案。

对象和方法

一、研究对象

28例动静脉内瘘血栓形成、且行局部注射尿激酶治疗患者均为我院维持性血液透析患者，总记44例次内瘘血栓栓塞，均经血管超声及临床确诊。内瘘栓塞诊断标准^[2]：临床听诊内瘘杂音消失，触诊未触及震颤，超声见血流中断，有内瘘血栓形成。28例患者均无活动性出血或出血倾向、无活动性肝病、无严重高血压，血压维持在94-180/65-100mmHg。

二、方 法

内瘘溶栓方法：尿激酶10万u用生理盐水加至10ml，在内瘘的动脉端血栓上方1.5-2.0cm处穿刺进针，针尖指向内瘘侧，0.5h内推注完，然后用50万u尿激酶+生理盐水至50ml用微量泵以3-5万u/h速度泵入，如内瘘处局部压力过大患者疼痛明显，可换用静脉端血栓上方2.0cm处，针尖指向内瘘侧泵入；每0.5-1h听诊内瘘杂音一次，观察有无出血。50万u尿激酶泵入时如溶通，则50万u尿激酶继续泵完，并于泵完24h后继续用尿激酶10万u/d静滴，用7天，同时予皮下注射低分子肝素40mg/12h，3天后改为低分子肝素40mg/d，总计用至5-7天。如50万u尿激酶泵完后没有溶通，则24h后予尿激酶10万u/d静滴，连续1-3天，低分子肝素40mg/12h连续用3天，如仍不通则停药。内瘘溶栓溶通标准：内瘘可闻及杂音，触诊触及震颤，血管超声见内瘘有连续的血流通过，溶栓后至少可以完成1次透析，血流量在180ml/min以上。内瘘溶栓失败诊断标准：1、10万u尿激酶静脉推注后予50万u尿激酶泵入完毕仍未溶通，则24h后予尿激酶10万u/d静滴连续1-2天，同时低分子肝素40mg/12h用至3天，内瘘处仍未闻及血管杂音，血管超声内瘘未见有连续的血流通过；2、虽内瘘处仍未闻及血管杂音，血管超声有连续的血流通过，但透析时内瘘血流量在150ml/min以下。以上2种情况均为内瘘溶栓失败。

三、统计学分析

计量资料以均数±标准差（`x±s）表示，组间比较采用ｔ检验，方差不齐的两小样本采用近似法ｔ’检验，计数资料比较采用确切概率计算法及统计学描述法，以Ｐ<0.05为差异具有统计学意义。

四、观察指标

溶栓治疗前后均行血管彩色超声观察内瘘血流情况，每0.5-1.0小时听诊观察内瘘血管杂音情况。测肝功能、凝血酶原时间(PT)及血浆纤维蛋白原(Fib)、血常规。监测血压、观察内瘘局部有无皮下出血、有无牙龈出血、鼻衄及便潜血等不良反应情况。溶通患者溶栓后行血管超声检查确定内瘘血流量及血栓溶解情况。观察溶栓所用尿激酶量、内瘘栓塞时间、溶栓所用时间、内瘘使用时间及原发病与溶栓效果的关系，性别、年龄与溶栓效果的关系。

结 果

一、一般情况

28例患者中男11例，女17例，年龄18-81岁，平均53.93±14.74岁，透析时间2-200月，平均41.23±46.74月。内瘘使用时间0.58-200月，平均37.60±44.30月，血栓形成时间1-72h，平均10.69±12.90h。尿激酶用量12.0-90.0万u，平均49.82±25.46万u。内瘘吻合方式：挠动脉-头静脉端端缝合22例（其中钛轮钉吻合5例），挠动脉-头静脉端侧缝合6例。原发病情况：28例患者中慢性肾炎8例，慢性间质性肾炎9例，糖尿病肾病8例，系统性红斑狼疮1例，高血压病1例，肾移植慢性排异1例。44例次血栓形成原因：其中14例次为压迫时间过长所致，8例次为低血压所致，16例次为静脉附壁血栓，1例次血色素升高过快，原因不明5例次。

二、疗效及影响因素

28例患者共行44例次溶栓治疗。其中32例次溶通，溶通率为72.7%，12例次溶栓失败，溶栓失败率为27.3%。溶栓失败组12例次11例患者中有5例为溶通后再次栓塞患者，7例为第1次溶栓患者。两组年龄、性别、内瘘使用时间、透析时间无明显差异，溶通组的血栓形成时间较溶栓失败组短。溶通组尿激酶用量在≤50万u、≤60万u时溶通例数分别占总溶通例数的71.9%和81.3%，70万u时溶通例数占总溶通例数的90.6%。44例次溶栓中共发生6例次皮下出血，尿激酶≤60万u以下有2例皮下淤血，但未发生鼻衄及牙龈出血，尿激酶用量>60万u以上有4例皮下血肿，并出现2例鼻衄、1例牙龈出血，未见消化道出血及脑出血等严重并发症。具体情况见表1、表2。

尿激酶溶栓所用时间：12h内有68.8%病例溶通，24h内有75.0%病例溶通，36h内溶通的例数占总例数的84.4%，36-48小时仅1例新溶通病例，48-60h溶通例数增加3例（9.4%），60-72h无新溶通病例，72h以上溶通例数仅增加1例（3.1%）。由于尿激酶半衰期为15分钟，24h后作用基本消失，本组资料选择泵入尿激酶结束后24h继续予尿激酶10万u+生理盐水100ml静滴，巩固疗效并防止溶通后再次形成血栓。本组资料中有1例次患者尿激酶用量至90万u，溶栓时间至72h仍未溶通，停用尿激酶及低分子肝素1天后（第97h）溶通。有4例次用尿激酶溶通后即停用尿激酶及低分子肝素，其中有1例为溶通后16h再次栓塞，再次予尿激酶静滴后再通。而溶通后用尿激酶及低分子肝素维持治疗的24例次病例中仅1例溶通后48h再次栓塞，用尿激酶静滴后再通。见表3。

三、预后及影响因素

32例次溶通患者中有15例次溶通后至今未再栓塞，有17例次发生再次栓塞（53.1%）。再次栓塞时间为溶通后0.25-26个月，平均7.375±9.24月。内瘘栓塞时间与溶栓效果看，32例次溶通病例中，30例次（93.8%）为发生栓塞24h内即行尿激酶溶栓，栓塞24-36h时溶通的仅1例(3.1%)，栓塞36-48h未有溶通病例。溶通组血栓形成时间明显短于溶栓失败组。溶栓失败组的附壁血栓形成发生率明显高于溶通组。溶通组有53.13%患者发生再次栓塞，溶通组再栓塞的发生率与附壁血栓及原发病有关，糖尿病患者再栓塞的发生率高于非糖尿病患者。见表4、表5。

讨 论

自八十年代初国外学者首次报道应用尿激酶溶栓治疗内瘘血栓形成以来，陆续有文献报道局部应用尿激酶溶栓治疗动静脉内瘘血栓形成，其成功率30%一70%不等^[3、4、5]。尿激酶为一种丝氨酸蛋白酶，由人肾小管上皮细胞分泌产生，能特异裂解血浆中纤溶酶原第560位精氨酸与561位缬氨酸间的肽键，激活纤溶酶原，使之转为纤溶酶，从而水解纤维蛋白使血栓溶解，其半衰期为15分钟，24小时后作用基本消失。近年来国内有学者报道局部应用尿激酶溶栓治疗动静脉内瘘血栓形成^[6、7]，效果明确，但少见溶栓所用尿激酶剂量、溶栓所用时间、影响因素、再栓塞情况及预后的研究报道。本研究回顾分析了28例44例次经皮局部尿激酶溶栓治疗动静脉内瘘血栓形成病例的临床资料，结果表明经皮局部尿激酶溶栓治疗动静脉内瘘血栓形成效果明确，44例次溶栓治疗有32例次溶通，溶通率达72.7%。溶通组尿激酶用量在≤50万u、≤60万u溶通例数分别占总溶通例数的71.9%和81.3%，而继续用尿激酶溶栓至70、80万u时仅有18.7%、8.6%的病例再溶通。经皮局部尿激酶溶栓治疗动静脉内瘘血栓形成常见的并发症为皮下血肿，本组44例次溶栓中发生6例次皮下出血，其中尿激酶用量在60万u以上有4例皮下血肿，并出现2例鼻衄、1例牙龈出血，表明随着尿激酶剂量及溶栓时间延长，皮下血肿及鼻衄、牙龈出血的发生率增加，本组资料未见消化道出血等严重并发症。以往的文献报道尿激酶溶栓剂量多为25～50万ｕ之间，但本组资料尿激酶剂量25～50万u之间时仅34.4-71.9%的病例溶栓成功，与文献报道有不同^[8、9]。因此，本研究从溶栓效果及副作用观察结果推荐动静脉内瘘栓塞溶栓所用尿激酶剂量以不超过60万u较为理想，同时可避免加大尿激酶剂量造成的并发症的发生

32例次溶通患者中24h内溶通的占总例数的75.0%，36h内溶通的例数占84.4%，36-48小时仅1例溶通病例。按本研究的溶栓方法计算，17.2-41.5h内所用尿激酶的量为60万u，48-65.5h所用尿激酶量为70万u。即24h尿激酶用量60万u时溶通率为75.0%，至36h所用的尿激酶量并未增加，仍为60万u，但溶通的病例数则增加至84.4%，提示在慢性肾功能衰竭患者尿激酶代谢时间延长，停用尿激酶后尿激酶仍有持续作用，并可能由于其代谢时间的延长导致24-36h之间虽未增加尿激酶用量但溶通的病例数却增加。而溶栓时间至43h时尿激酶用量增至70万u，却无新溶通病例，因此，建议尿激酶溶栓所用时间控制在36h，而36h时所用尿激酶量为60万u，与上述建议剂量相符。文献报道尿激酶的作用并不随剂量的增加而加强^[4]，本文结果与文献报道不同。本组资料中有1例72h以后溶通，因此，建议尿激酶溶栓应观察72h以上，同时最好采用临时血管通路透析，避免穿刺对新溶通内瘘的损伤。

本组资料中有1例次患者尿激酶用量至90万u仍未通，停用尿激酶及低分子肝素1天后，第97h溶通，提示患者对尿激酶反应存在个体差异。以往文献报道溶通后即停用尿激酶及低分子肝素^[2、6、7]，本组研究中有4例次用尿激酶溶通后即停用尿激酶及低分子肝素，其中有1例为溶通后16h再次栓塞，再次予尿激酶静滴后再通；而溶通后用尿激酶及低分子肝素维持治疗的24例次病例中仅1例溶通后48h再次栓塞，用尿激酶静滴后再通，表明溶通后的尿激酶及低分子肝素的维持治疗对预防溶通后即时发生再栓塞是十分必要，因此，建议溶通后应继续予尿激酶巩固治疗。本组资料选择泵入尿激酶结束后24h继续予尿激酶10万u+生理盐水100ml静滴7天，低分子肝素用至3天，巩固疗效并防止溶通病例再次形成血栓。

32例次溶通病例中栓塞24h内溶通的占总例数的93.8%，栓塞36h时溶通的有1例(3.1%)，栓塞36-48h未有新溶通病例。因此，建议内瘘溶栓时机最好选择在内瘘栓塞24h内，最多不超过36h，对内瘘栓塞时间在36h以上患者不建议单独局部尿激酶溶栓治疗。

溶栓效果影响因素分析表明，溶栓效果与内瘘使用时间、年龄、性别、透析时间无关。糖尿病血透患者占动静脉内瘘再栓塞病例的76.47%，而占未再栓塞病例的26.67%，表明糖尿病透析患者是动静脉内瘘栓塞高发因素，并且溶通后易发生再次栓塞，预后差。本组资料中溶通病例有53.13%出现再次栓塞，表明动静脉内瘘栓塞溶通后可以出现再次栓塞，且再次栓塞的发病率高。与文献报道相符^[2]。32例次溶栓成功病例中，19例次病例证实有附壁血栓，且其中13例次溶通后再发栓塞（68.42%）；而13例次无附壁血栓病例仅有3例次再次栓塞（23.08%），因此有附壁血栓患者的溶通后再栓塞的发生率明显高于无附壁血栓患者（P<0.05），有附壁血栓患者溶栓预后差，与文献报道相符^[9]。有附壁血栓者存在血管狭窄，溶通后易再次形成血栓，因此，对于有附壁血栓不建议单独应用局部尿激酶溶栓。文献报道对有流出道狭窄患者采用带气囊导管取栓术、经导管溶栓、切割球囊、经皮血管成形术及支架置入术效果可能更好 ^{[1、2、5、6、10、11、12]}。因此，本研究显示溶栓效果与血栓形成时间、有无附壁血栓、及是否有糖尿病有关。有文献报道溶栓效果与性别有关，男性和绝经期女性患者溶栓成功率高于未绝经女性^[6]。

积极控制维持性血液透析患者的血压及高脂血症，注意减少穿刺造成的内瘘损伤，定期复查动静脉内瘘血管B超，及时发现并处置内瘘附壁血栓，对早期发现及预防动静脉内瘘血栓栓塞十分重要。

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表1、溶通及溶栓失败患者的一般情况

	例次	年龄 （岁）	性别 男/女	透析龄 （月）	内瘘使用时间 （月）	溶通时间 （h）	血栓形成时间 （h）	溶栓所用时间 （h）	尿激酶剂量 （万u）
溶通组	32	54.22 ±12.6	13/19	42.46 ±38.86	34.20 ±38.86	8.85 ±7.88	9.13 ±10.48	17.09 ±21.32	40.47 ±22.22
失败组	12	53.17 ±18.06	4/8	52.76 ±32.76	46.67 ±57.38	22.97 ±25.23*	17.56 ±10.07*	54.30 ±19.09**	76.67 ±14.91**

与溶通组比较：^*P<0.05; ^**P<0.01

表2、不同剂量内溶通例数及失败例数

	例次	≤25万u	≤50万u	≤60万u	≤70万u	≤80万u	≤90万u
溶通组	32	11 （34.4%）	23 （71.9%）	26 （81.3%）	29 （90.6%）	31 （96.9%）	32 （100%）
失败组	12	0	1 （8.3%）	3 （25.0%）	4 （33.3%）	8 （66.7%）	9 （100%）

表3、溶栓所用时间与溶通及失败例数情况

	例次	≤6h	≤12h	≤24h	≤36h	≤48h	≤60h	≤72h	>72h
溶通组	32	16 (50.0%)	22 (68.8%)	24 (75.0%)	27 (84.4%)	28 (87.5%)	31 (96.9%)	31 (96.9%)	32 (100%)
失败组	12	0 0	0 0	10 (83.3%)	10 (83.3%)	11 (91.7%)	12 (100%)

表4、内瘘栓塞时间与内瘘溶通情况

	例次	≤6h	≤12h	≤24h	≤36h	≤48h	≤60h	≤72h
溶通组	32	21 (65.5%)	25 (78.1%)	30 (93.8%)	31 (96.9%)	31 (96.9%)	31 (96.9%)	32 (100%)
失败组	12	4 (33.3%）	6 (50.0%)	10 (83.3%)	10 (83.3%)	11 (91.7%)	12 (100%)

表5、32例溶通患者发生再次栓塞情况即预后及影响预后因素

	例次	年龄 （岁）	透析龄 （月）	糖尿病 （例）	内瘘使用时间 （月）	溶通时间 （h）	血栓形成时间 （h）	附壁血栓 （例）
未再栓塞组	15	54.56 ±16.14	39.30 ±43.21	4 （26.67%）	33.30 ±39.81	8.85 ±7.88	7.47 ±8.2	4 （26.67%）
再栓塞组	17	55.63 ±11.20	37.34 ±39.73	13* （76.47%）	46.79 ±42.54	22.97 ±25.23**	10.79 ±11.21	12* （70.59%）

与未再栓塞组比较：^*P<0.05; ^**P<0.01