千奇百怪的胃神经内分泌肿瘤

出教授门诊，经常有患者拿着一份胃镜报告单，如临大敌地来看病，因为报告单上写着“胃神经内分泌肿瘤”的诊断。那麽，胃神经内分泌肿瘤该如何处理？可以说，在消化系统所有部位的神经内分泌肿瘤里面，胃神经内分泌肿瘤是最复杂，最难懂的一类。

胃肠胰神经内分泌肿瘤是一类相对罕见，但发病率却在不断上升的肿瘤。其中，发生在胃的神经内分泌肿瘤有着与其他部位不同的特点，称得上是千奇百怪。胃肠胰神经内分泌肿瘤在病理上根据其分化和肿瘤细胞增殖程度的不同，可分为分化好的3级，即G1、G2和G3级神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）；而分化好的胃神经内分泌肿瘤，除了分为G1、G2和G3级外，还要根据其背景疾病及发病机制的不同分为3型，即I型、II型和III型胃神经内分泌瘤。这3型胃神经内分泌肿瘤在发病机制、临床表现、诊断、治疗和预后方面又各具特点。

复杂的分型

正常胃粘膜里分布着三大类调节胃酸分泌的神经内分泌细胞，包括G细胞、ECL细胞和D细胞。其中G细胞可以分泌胃泌素，作用于ECL细胞，刺激ECL细胞分泌组胺，从而刺激胃酸分泌，同时持续升高的胃泌素也会刺激ECL细胞增生；D细胞则分泌生长抑素，抑制G细胞分泌胃泌素，从而抑制胃酸分泌。

I型胃神经内分泌肿瘤是胃神经内分泌肿瘤中最常见的类型，约占70~80%，其发病机制为：各种原因（最常见的原因是自身免疫性）导致的慢性萎缩性胃炎基础上出现胃酸缺乏，反馈性引起胃窦部位的G细胞分泌过多的胃泌素，血中持续升高的胃泌素可促使分布于胃体或胃底的ECL细胞增生，进而瘤变，从而产生I型胃神经内分泌肿瘤。I型胃泌素瘤实质上是慢性萎缩性胃炎特别是自身免疫性萎缩性胃炎的继发性病变。（请参考我的文章：I型胃神经内分泌肿瘤如何发生的？临床特点是什么？）

II型胃神经内分泌肿瘤较罕见，其发病也与血中胃泌素水平过高有关，但这种升高的胃泌素是来自于胃泌素瘤，胃泌素瘤是另一类神经内分泌肿瘤，好发于十二指肠和胰腺，这种肿瘤可以不受任何调控地分泌过多的胃泌素，这些异位产生的胃泌素一方面刺激胃酸过多分泌，造成胃壁肥厚，甚至多发溃疡，另一方面也能促使胃ECL细胞增生瘤变，这样基础上产生的胃神经内分泌肿瘤称为II型胃神经内分泌肿瘤，因此II型胃神经内分泌肿瘤实质上是在胃泌素瘤基础上继发的第二神经内分泌肿瘤。胃泌素瘤本身既可以是散发的，也可以是多发性内分泌腺瘤1型（简称MEN-1，一种由MEN-1基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病）的一个组成部分。临床上导致II型胃神经内分泌肿瘤的胃泌素瘤绝大多数是MEN-1相关的胃泌素瘤。（请参考我的另一篇科普文章：什么是胃泌素瘤？什么是卓-艾综合征？）

III型胃神经内分泌肿瘤与I型和II型的发病机制不同，与高胃泌素血症或其它胃基础疾病无关。

临床特点各有千秋

I型胃神经内分泌肿瘤往往是胃镜检查偶然发现的，表现为息肉样病变或者粘膜下肿物，直径多小于1厘米，病理分级多为G1 NET，好发于胃体或胃底，常合并自身免疫性萎缩性胃炎（这种胃炎的确诊需要检测血清壁细胞抗体和内因子抗体两个自身抗体）以及自身免疫性甲状腺疾病，并存在胃酸缺乏和高胃泌素血症。

II型胃神经内分泌肿瘤胃镜下表现为胃底胃体黏膜的肥厚，水肿，甚至溃疡，以及在此基础上胃底体的多发大量息肉样或者粘膜下病变，病理分级多为G1和G2 NET。这类患者胃酸和胃泌素水平均明显升高。如果临床发现II型胃神经内分泌肿瘤，一定要进一步去寻找导致高胃泌素水平的胃泌素瘤在哪里（十二指肠或者胰腺），以及做垂体、甲状旁腺和肾上腺相关激素和影像检查，了解是否存在MEN-1。

III型胃神经内分泌肿瘤与前面两型不同，III型无高胃泌素血症，胃镜下肿瘤常为单发，全胃皆可分布，直径多大于1厘米，呈息肉样、黏膜下肿物或溃疡型病变，病理分级可以为G1、G2、G3 NET。

治疗和预后的天差地别

I型胃神经内分泌肿瘤根据肿瘤大小、数量以及侵犯深度不同，主要通过胃镜下切除。由于自身免疫性萎缩性胃炎的不可逆，这种肿瘤会反复发生，因此需要长期内镜下随访，发现新病灶即再次切除，我常常用“收割麦子”来比喻这个过程。预后方面，I型胃神经内分泌肿瘤生物学行为非常惰性，转移率在1-3%之间，预后较好。I型胃神经内分泌肿瘤临床上最容易被过度治疗，包括全胃切除或者使用生长抑素类似物等等，这些治疗对于绝大部分病人是不需要的。

II型胃神经内分泌肿瘤治疗的关键在于寻找到罪魁祸首胃泌素瘤，并予以手术切除。对于胃神经内分泌瘤本身，可以根据病变范围选择内镜下或者外科手术切除。如果未能寻找到胃泌素瘤或者胃神经内分泌瘤本身已经发生转移，则需要使用质子泵抑制剂和生长抑素类似物控制胃酸过多症状及抑制肿瘤生长。合并MEN-1的患者，则需要兼顾处理垂体、甲状旁腺、肾上腺等其他部位的肿瘤。预后方面，II型胃神经内分泌肿瘤发生转移的概率较I型高，约在10-30%左右。

III型胃神经内分泌肿瘤除极少部分小于1厘米/G1级，仅仅侵犯粘膜下层者可采用内镜下切除，其余应该采取积极手术治疗，包括原发肿瘤切除以及淋巴结清扫。预后方面，III型胃神经内分泌肿瘤侵袭性相对前两种高，多侵犯胃壁深肌层，淋巴结转移以及肝转移均常见，因此，预后较前两者差。

胃神经内分泌癌分化差，恶性度非常高，发现时多为进展期，患者生存期较短。治疗以手术和化疗为主。

下图是我为2020版胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识（广州）所做的胃神经内分泌肿瘤诊断流程图，供大家参考。

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