开胸病人术后深静脉血栓形成与血液凝血活性的变化

袁训芝∆ ¹ 吴新民¹ 陈铭² 袁家颖³ 张生锁¹

（1．北京大学第一医院麻醉科，北京 100034；北京大学第一医院超声诊断科；北京大学第一医院检验科北京）

【摘要】目的 调查中国人胸科大手术术后下肢深静脉血栓形成发病情况及观察手术前后凝血、纤溶活性的变化。方法 2003年2月~2003年4月期间连续入选胸科手术病人52例，行肺癌或食管癌根治术。年龄39岁~86岁，男34例，女18例。所有病人于术后3~10天内行双下肢深静脉血管超声检查，同期做了57例非手术门诊病人双下肢血管超声，均记录双下肢静脉血流速度，及血栓发生的部位。25例开胸手术病人于术前、术后3天及术后1周采集静脉血测定纤维蛋白原（Fibrinogen, FIB）、D-二聚体（D-Dimer, D-D）、抗凝血酶(Antithrombin, AT)、凝血酶-抗凝血酶复合物（Thrombin-Antithrombin complex, TAT）、纤溶酶原激活剂抑制剂（Plasminogen activator inhibitor, PAI）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）和国际标准化比值（international normalized ratio, INR）、活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）。所有病人先前没有血栓栓塞的病史，术前评价血栓栓塞发生的风险。结果52例入选病人中，28例病人超声检查发现存在深静脉血栓形成，总的血栓检出率为53.8%，均为腓静脉血栓形成。血凝指标D-D、FIB手术后明显升高，一直持续到手术后1周，TAT手术后3天明显升高，但手术后1周恢复到术前水平，AT手术后3天明显降低，手术后1周恢复到术前水平，PAI手术后3天有所下降（P >0.05），但手术后1周水平明显高于术后3天。随着年龄、体重增大和危险因素个数的增加，深静脉血栓形成的发生率增加。结论 开胸手术病人术后3~10天深静脉血栓形成的发病率为54.8%（28/52），与国外报道相似。所有胸科大手术病人围术期应考虑常规采用抗血栓措施，包括病人早期活动，使用间歇气压装置和低分子量肝素抗凝等。

【关键词】 深静脉血栓形成 开胸手术 危险因素 凝血系统 纤溶系统

Incidence of deep venous thrombosis (DVT) in patients Undergoing thoracotomy and changes of hemostasis YUAN Xun-Zhi¹, WU Xin-Min¹, CHEN Ming², YUAN Jia-Ying³. ZHANG Sheng-Suo¹

(1.Department of Anesthesiology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China;2 Department of Sonomedcine Peking University First Hospital. ;3 Department of Laboratory Medicine, Peking University First Hospital)

【Abstract】 Objective This study was performed to survey the incidence of deep venous thrombosis (DVT) in high risk patients undergoing thoracotomy and observe the changes of hemostatic activity in Chinese population. Methods Fifty-two consecutive patients (ranging in age from 39 to 86 years-old, 34 men and 18 women) with cancer of lung or esophagus were enrolled into this prospective trial. The patients included underwent major thoracic surgery from February 2003 to April 2003. Bilateral lower extremity duplex ultrasonography for DVT screening was performed 3~10 days post surgery in all 52 patients and 57 matched clinic normal controls. Venous blood was collected to determine fibrinogen, D-dimer, plasminogen activator inhibitor (PAI), antithrombin (AT) and thrombin antithrombin complex (TAT), prothrombin time (PT) and international normalized ratio（INR）, activated partial thromboplastin time (APTT) immediately before surgery, the third and tenth day postoperatively. No patient had a prior thromboembotic history. Risk factors for DVT were evaluated. Results Of 52 patients, 28 patients (53.8%) had an acute postoperative DVT detected in the calf. One patient died of suspected pulmonary embolism postoperatively. Plasma levels of FIB and D-D increased significantly up to 7d after operation. AT level decreased significantly 3d after operation and returned to normal 7d latter. TAT increased significantly 3d post operation and decreased to normal at 7d. PAI level was lowered 3d post surgery, but significantly greater at 7d compared with 3d. With the addition of risk factors related to thrombosis, the incidence of DVT was increased correspondingly. Conclusions 53.8% of patients undergoing major thoracic surgery with its cancer removed had a postoperative DVT by postoperative screening duplex ultrasound. In Chinese population, incidence of DVT appears to be high without prophylaxis, which is similar to other reports of westerners. These patients had a number of risk factors for the development of a DVT, which include older age, overweight, hypertension, diabetes, history of thromboembolism, etc. Prophylactic measures should be taken against postoperative venous thromboembolism in major thoracic surgery with high risk, including early mobilization, anticoagulant therapy with heparins and intermittent pneumatic compression (IPC).

[Key words] Deep Venous Thrombosis Thoracic Surgery Risk Factors Coagulation Fibrinolysis

静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），而过去大多数人一直认为亚洲患者此类并发症少见，但西方国家胸外手术术后静脉血栓栓塞不但发生率高，还是致死和致残的主要原因^[1]。随着胸外科手术技术的发展，手术相关的并发症下降，但有关中国人胸科大手术术后深静脉血栓形成发生率及其相关危险因素，和胸科手术后凝血、纤溶活性的变化鲜见报道。

我们自2003年2月~2003年4月连续对肺癌及食管癌手术病人术后深静脉血栓形成发病率进行调查，并对围术期血栓相关的分子标志物进行动态观察，为今后是否采取有效措施预防胸科手术后静脉血栓栓塞的发生提供客观依据。

临床资料与方法

入选标准：所有肺癌及食管癌根治术病人。

排除标准：术前正在应用肝素或口服华法令抗凝治疗病人。

记录伴随危险因素：高龄（>60岁）、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、长时间制动、瘫痪、静脉血栓栓塞病史、血栓栓塞的家族史、肿瘤、肥胖、静脉曲张、心肌梗死、充血性心衰、缺血性脑卒中、短暂脑缺血发作、肝素诱发的血小板减少症、癌症化疗、肾病综合征、炎症性肠病（溃疡性结肠炎等）、口服避孕药及雌激素应用。

麻醉方法及监测：病人入室后常规开放静脉，给咪唑安定1~2mg。动脉直接测压、SPO2、ETCO2、EEG等监测。硬膜外穿刺置管用于术中麻醉和术后止痛。麻醉诱导采用丙泊酚 1~2mg /kg或依托咪酯0.2~0.3mg/kg、芬太尼0.1~0.2mg 、维库溴铵0.06~0.1mg/kg 或罗库溴铵0.6~1mg/kg快速诱导，行双腔气管导管插管。术中异氟烷（商品名，异氟醚）、氧化亚氮（商品名，笑气）、硬膜外麻醉、肌松剂维持用。所有病人术后三天硬膜外自控镇痛(PCEA)。

下肢血管超声检查：所有病人于术后3~10d使用美国百胜Du3型高分辨率床旁彩色多普勒超声，行双下肢深静脉血管超声检查，同期做了57例非手术门诊病人双下肢血管超声检查。加压超声纵切和横切血管不可压迫，血流及声音消失为超声诊断静脉血栓形成的标准^[1]，同时记录双下肢静脉血流速度及血栓发生的部位。如果发生在腘静脉（包括腘静脉）以上为近端深静脉血栓形成，如果发生在腘静脉（不含腘静脉）以下为远端深静脉血栓形成。

血栓相关指标测定：连续25例手术病人于术前、术后3天和术后1周采集静脉血2ml，加入含10%体积的38g/L枸橼酸钠抗凝的试管中，迅速3000rpm离心10min，分装血浆后－70⁰C保存。美国Advance全自动凝血仪检测D-二聚体（D-D）、抗凝血酶III（ATIII）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）、活化的部分凝血活酶时间（APTT），试剂盒均购自挪威Nycocard公司；采用美国Anths2001酶标仪，酶联免疫双抗体夹心（ELISA）测定凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）、组织型纤溶酶原抑制剂（PAI），试剂盒购自德国Behring公司。

统计分析：由GraphPad InStat及SPSS统计软件包10.0完成，计量资料以平均数±标准差表示，自身前后比较采用配对资料t检验，多组比较采用方差分析，组间比较采用独立t检验，方差不齐数据采用非参数秩和检验。发生率用％表示，比较采用c2检验，P<0.05有显著性差异。

结 果

2003年2月~2003年4月期间连续入选胸外科52例肺癌、食管癌开胸根治手术病人。病人年龄35岁~79岁，男34例，女18例。

52 例入选病人中，28例病人于术后3~10天超声检查发现有深静脉血栓形成，总的血栓检出率为53.8%，均为远端深静脉血栓形成。未手术门诊对照病人无1例检出深静脉血栓形成。

在入选做超声的病人中，有4 例（7.7%）发现一侧或双侧下肢肿胀，4例(7.7%)有下肢疼痛、麻木不适感觉，1例术后10天不明原因死亡。

与深静脉血栓形成可能相关的危险因素分析显示（表1），血栓组年龄、体重、手术时间、危险因素个数、术后第二天引流量、卧床时间和住院时间方面与无栓组比较有明显差别。

表1不同危险因素对深静脉血栓形成发生率的影响（X±SD）。

Table1 Effect of different risk factors on incidence of deep vinous thrombosis

	With DVT(n=28)	No DVT(n=24)
Gender(man/woman)	18/9	16/9
Age	62±10	59±11*
Weight (kg）	66.9±12.56	59.53±12.1*
Duration of operation (h)	7.5±2.7	5.5±1.1*
Number of risk factors	4.1±1.3	3.4±1.0*
Drainages first day after surgery(ml)	300±144	276±203
Drainages Second day after surgery (ml)	264±122	162±142*
Blood loss (ml)	561±453	411±230
Time on bed(day)	3.6±1.3	2.5±0.9*
Time in hospital (day)	18.4±16.2	11.95±4.13*

* Compared with DVT group, P<0.05 ,

下肢深静脉血流流速在血栓形成的病人和无血栓病人之间无显著性差异，但手术病人的静脉血流速明显低于正常非手术门诊病人（表2）

表2 三组病人双下肢股静脉超声血流速度(cm/s、X±SD）

Table 2 Blood blow velocity with duplex ultrasound between three patient groups (cm/s, X±SD)

	No surgery group (n=57)	No DVT group （n=24）	DVT group （n=28）	F value
Left leg	15.4±6.1	9.6±2.8*	9.5±2.5*	20.3
Right leg	16.1±4.6	10.2±3.5*	10.6±3.6*	15.63

* Compared with no surgery group, P<0.05

手术前后血栓分子标志物变化：血凝指标D-D、FIB手术后明显升高，一直持续到手术后1周，TAT手术后3天明显升高，但手术后1周恢复到术前水平，抗凝血酶III手术后3天明显降低，手术后1周恢复到术前水平，PAI手术后3天有所下降（P >0.05），但手术后1周水平明显高于术后3天（表3）。

表3手术前后血栓分子标志物变化(n=25、X±SD)

Table 3 changes of molecular marker of thrombosis

Sampling time	Preoperation	3d post operation	1w post operation	F value
PT（s）	12.48±2.16	12.99±2.08	12.54±1.54	0.64
APTT(s)	35.72±6.79	38.37±5.67	36.04±5.30	1.28
INR	1.00±0.26	1.06±0.18	1.00±0.20	0.34
AT(%)	74.49±19.82	63.07±21.18*#	76.34±16.96	2.98
PAI(ng/ml)	33.24±17.03	27.58±9.76#	37.14±14.95	2.32
TAT(mg/L)	7.66±13.26	11.89±15.67*	7.87±10.13	0.76
FIB(g/L)	3.97±1.38	5.71±1.69*	5.58±1.27*	10.96
D-D(g/L)	0.65±0.53	1.41±1.32*	2.02±2.05*	6.10

* P<0.05 Compared with preoperation,

# P<0.05 Compared with 7days postoperation,

讨 论

下肢深静脉血栓形成系指下肢深静脉，即股静脉、腘静脉、腓静脉的血栓形成，可以致静脉血管堵塞，影响血液回流入心脏，导致下肢小腿和（或）大腿肿胀、疼痛、发沉，如合并炎症还可出现皮肤发红、发热。深静脉血栓形成最主要的危害是血栓脱落后沿着血流堵塞或者嵌顿到肺动脉，引起肺栓塞，严重出现心源性休克，甚至猝死，远期可致下肢深静脉瓣功能不全（血栓后综合征）^[1]。

我们对连续52例肺癌、食管癌病人于术后3~10天进行超声检查，发现28例病人有深静脉血栓形成，均为远端DVT，总的深静脉血栓检出率为53.8%。肺癌、食管癌手术后病人深静脉血栓形成可能与恶性肿瘤本身，术前活动减少，手术后制动等有关，但静脉壁损伤，血流滞缓、和高凝状态是导致静脉血栓形成的三大主要因素^[1]，尤其开胸手术创伤大，手术时间较长。我们观察到所有手术病人术后下肢静脉血流速度明显慢于非手术的门诊正常活动病人。陈晓云等观察到全麻胸科手术病人红细胞聚集指数、血液粘度增加，血栓弹性图显示反应时间（R）和血凝块形成时间（K）显著缩短^[2]，创伤导致组织水肿引起静脉回流障碍，进一步激活凝血系统，形成血栓 。

国内外许多研究发现血液高凝状态的分子标志物水平在手术后病人会有一定程度的变化。纤维蛋白原是体内由肝脏合成的凝血物质，是纤维蛋白血栓形成的原料，参与血小板的聚集；D-二聚体是交联纤维蛋白被纤溶酶水解的特异性降解产物，其含量升高反映体内继发性纤溶活性增高，是体内血栓形成的标志物，其阴性可用来排除深静脉血栓形成的诊断^[1,4]，本研究显示在手术后病人反映血液凝血指标的D-D、FIB手术后3天明显升高，一直持续到手术后1周。抗凝血酶（antithrombin，AT）是体内天然存在抗凝物质，其发挥作用是通过和体内凝血酶结合形成凝血酶抗凝酶复合物（TAT），本研究显示手术后3天AT明显降低，可能由于凝血亢进引起抗凝物质消耗，手术后1周恢复到术前水平。TAT反映体内凝血酶的产生，手术后3天明显升高，术后1周恢复到术前水平，证明手术后早期存在高凝状态。PAI是体内天然的纤溶抑制物，手术后3天有所下降（但P >0.05），可能由于消耗所致（与tPA结合成复合物），但手术后1周水平明显高于术后3天，说明手术后1周病人进入纤溶抑制期，汤文浩^[6]等研究证实食管癌病人肿瘤病变抑制纤溶酶系统的活性^[9]。术后凝血活性增强和纤溶的抑制增加了术后血栓形成的风险，因此术后应采取有效措施预防DVT的发生，尤其在术后的3天以内。除了提高手术技术完善止血外，可能的措施为：（1）完善的术后镇痛，通过应用术后自控镇痛泵，鼓励病人尽早床上活动和离床活动，尽量减少手术后制动时间；（2）下肢抬高，超过心脏水平，以促进腿部静脉回流、排空；（3）避免围术期行下肢外周静脉输液，避免下肢静脉炎发生和影响下肢活动；（4）积极、早期（在手术室内）应用预防血栓的措施，如应用弹力袜或间歇充气装置或两者同时应用（5）合并血栓高危因素的病人如高龄、肥胖和心脑血管合并症等病人，术后应用药物抗凝，如低分子肝素等。（6） 尽量避免全身应用止血药物。本文还观察到肺癌，食管癌病人手术前后PT、APTT、INR均无显著性差异（P>0.05 ）说明这几个指标不是表示高凝状态的敏感指标，主要用于药物监测和严重的凝血纤溶紊乱初筛。

从我们调查发现，随着年龄越大、体重指数增加、危险因素个数越多、手术时间和术后的卧床时间延长、术后第二天创口引流量增多等，术后深静脉血栓形成的发生率越高。

总之，胸科手术后病人预后不但取决于手术是否成功，还与是否积极采取预防深静脉血栓形成的措施直接相关，开胸手术后不明原因呼吸困难或猝死几乎都与深静脉血栓和肺栓塞有关^[3,5]。中国人群胸科大手术DVT发生率并不低于欧美人群，术后凝血、纤溶活性的变化也显示存在血栓形成的风险。

开胸术后诊断深静脉血栓人群中危害生命的肺栓塞究竟发病率如何尚无定论，还需更大规模的临床研究证实。

参考文献

1. 许俊堂, 胡大一, 丛玉隆, 主编. 心血管血栓的溶栓与抗栓疗法. 北京: 人民卫生出版社, 2000. 1-81.

2. 陈小云, 吴新民. 硬膜外腔阻滞对胸科手术凝血及血液流变学影响. 中华麻醉学杂志, 2004, 24: .393-395.

3. The Sixth (2000) ACCP Guidelines for Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis. Chest, 2000, 119: 1S-370S.

4. 袁训芝, 金国光, 朱佐民等. 剖腹产病人凝血纤溶活性变化的研究. 中华麻醉学杂志, 1997, 17: 316.

5. ACCP-NHLBI National Conference on Antithrombotic Therapy. Chest, 1986, 89: 1S-106S .

6. 汤文浩, 李国强, 王凤臣等. 食管癌组织中纤溶成份的表达及其意义. 中华消化杂志, 2000, 20: 85~88.