矮小症、生长迟缓的营养干预和中西医结合治疗

摘要首先介绍有关矮小症和生长迟缓的几个概念，并指出各个概念之间的异同点，以便于临床上进行正确地诊断和鉴别诊断。根据目前临床现状分析生长激素治疗矮小类疾病的优势与局限性，从中医药和营养治疗矮小类疾病取得的进展，寻求可以与生长激素互补的中西医结合综合治疗方法，总结在临床工作中开展中西医综合干预治疗矮小类疾病及偏矮身材的体会。

1有关的几个概念

1.1矮小症：是指身高低于同年龄、同性别正常参照值-2SD或第3百分位。

1.2生长激素缺乏症：由于腺垂体合成和分泌生长激素缺乏，或者由于生长激素结构异常所致的生长发育障碍性疾病。

1.3生长激素缺乏性矮小症：上述1和2的组合。

1.4特发性矮小症（ISS）：生长激素水平正常，不伴有潜在病理状态的身材矮小。是一个排除性诊断，随着基因检测技术的发展和广泛应用，更多的ISS发现存在下丘脑-GH-IGF-1轴的功能缺陷，而不再属于ISS。包括：家族性身材矮小；体质性青春期发育延迟；无明显遗传特性的原因不明性矮小。

1.5营养性矮小（营养不良性矮小）：由于各种疾病或饮食习惯不良致营养摄入不足或吸收障碍所致。一般在矮小发生前l～2年已有体重不增，继之呈现生长速度减慢，重要特征是体重落后超过身高落后。血中生长激素升高，但胰岛素样生长因子-l低下为其重要特征，显示营养不良时的生长激素抵抗状态。

营养性矮小的发病率：福建省妇幼保健院从1998年11月—2006年6月，到儿保科矮身材专科就诊的矮小儿童，按照WHO推荐的NCHS（美国国家健康统计中心）为参照人群进行评价。发现有752人属于矮小症，矮小原因有：

小于胎龄儿(4．65％)、体质性发育迟缓(13．30％)、家族性矮小(10．64％)、生长激素缺乏症(9．97％)、晚发性甲状腺功能低下(3．46％)、先天性卵巢发育不全(4．79％)、营养不良性矮小(47．87％)

1.6生长迟缓：生长迟缓除包括了身高属矮小之外，单位时间内生长速度缓慢。生长速度缓慢是指生长速度低于同龄、同性别(-2标准差)或每年身高增加小于正常儿：

3岁前小于7厘米/年；3岁到青春期小于5厘米/年；青春期小于6厘米/年；3岁以内的生长迟缓，可能就是以后的矮小症。

全球生长迟缓发病率较高的6个国家为：阿富汗、布隆迪、埃塞俄比亚、马达加斯加、东帝汶和也门。这些国家5岁以下儿童生长迟缓率达50%或更高，而在阿富汗，该比例高达59%。生长迟缓儿童数量最高的前10个国家分别为：印度、中国、尼日利亚、巴基斯坦、印度尼西亚、孟加拉国、埃塞俄比亚、刚果民主共和国、菲律宾和坦桑尼亚。

经济落后国家引起生长迟缓的最常见原因是贫穷相关的营养不良；而在发达国家，营养性生长迟缓主要见于进食障碍儿童（厌食、偏食、异食癖等）。

中国学龄前儿童营养不良生长迟缓列全球第二：2006年，联合国儿童基金组织对外宣称，中国至少有1270万儿童患有“生长迟缓”。中国疾控中心在2010年的调查报告显示，全国5岁以下儿童的“生长迟缓”率在9.9%。城镇为3.4%，农村则高达12.1%。

2011—2020《中国儿童发展纲要》中首次提出儿童身高问题。要求十年内儿童生长迟缓率降低到7%。

1.7偏矮身材：儿童身高低于同民族、同地区、同年龄、同性别的平均身高减1个标准差，或身高值在第50百分位与第3百分位之间者为偏矮身材。

2生长激素治疗生长激素缺乏症、特发性矮小症的优势与局限性

早在1920年就发现了生长激素的存在，年幼的动物一旦切除脑垂体，生长发育就停止了。科学家本想利用动物垂体提取的生长激素治疗人的疾病，但毫无成效。原来，分子结构的种属差异性难以跨越，动物生长激素的氨基酸顺序与人类不同，根本无法在人体内发挥生理功能。后来，经过几十年的努力，人们合成了人生长激素的DNA片段，利用分子克隆技术扩增、克隆，获得人生长激素的完整基因。再通过质粒植入大肠杆菌，经培养、发酵及后处理后即可得到目的物——重组人生长激素。

美国FDA自1985年批准基因重组人生长激素用于生长激素缺乏症的治疗，这是促进该类患儿身高增长的唯一有效药物。由于药物安全性高，2003年FDA又批准该药用于特发性矮小的治疗，现在，适应症已逐渐扩大到Turner综合征、肾功能不全和其它因病所致儿童矮小症。

生长激素治疗在正确选择适应症的范围内效果显著，尤其体现在在生长激素治疗第一年，其有效反应的指标为：（1）、最大效应是在开始初6～12个月；（2）、身高SDS增加0.3－0.5以上；（3）、生长速度较治疗前增加>75px/年；（4）、生长速率SDS>1。

但是1年后的继续治疗过程中，会出现以下问题：（1）、抗体产生，患儿对生长激素敏感性下降；（2）、代谢方面副作用增加：如血糖或糖耐量异常、甲状腺功能低下、IGF-1升高等；（3）、生长速率减小；（4）、依从性降低：包括患儿和家长、家庭的依从性均有不同程度下降。

以上因素影响许多患儿后期的“可持续性治疗”，也影响了最终的疗效和终身高。根据中华医学会统计，全国4—15岁生长发育迟缓的矮小患儿总数约为700万人，目前，每年真正接受合理治疗的患者不到3万名。

同时，生长激素治疗也受到骨龄等因素的限制，下列情况需停用生长激素治疗：1、治疗后身高大于正常成年身高－2SD；2、接近成年身高，即生长速度小于50px/年；3、男孩骨龄大于16岁，女孩骨龄大于14岁。实际上有许多家长和患儿对身高大于均值－2SD但低于均值尚不是他们的期望值，特别是身高处于－1SD左右的患儿，仍希望在骨骺线完全闭合之前发挥最大的生长潜力。这些都是单纯医用生长激素不能解决的问题。

还有一部分患儿在青春期之前，可能存在暂时性生理性生长激素分泌低下，实际上这些患儿并不是真正的生长激素缺乏症，他们到青春期体内生长激素分泌又会达到正常水平。临床上这部分患儿可能不合理地接受了生长激素治疗。

线性生长的机理很复杂，不单单是生长激素的作用。生长激素虽是促生长素轴的核心，但其涉及的生长调控环节不下十余处，任一环节缺陷都可致生长障碍。而近年分子生物学进展更进一步发现了相应的分子病理学基础，不但包括直接与促生长有关的肽类及其受体基因变异，还有一些是转录因子以及受体后通路异常。而营养又与促生长素轴调控之间存在着不可分割的联系，疾病又可以通过对营养的影响以及疾病本身对促生长素轴产生影响。

营养在线性生长中的作用如何，目前已经有大量研究。

3.营养与中医药治疗生长迟缓、营养不良性矮小研究进展

既往临床对生长迟缓、营养不良性矮小的治疗基本局限在以下手段：（1）胃蛋白酶、胰酶及B族维生素等促进消化；（2）苯丙酸诺龙是蛋白同化激素，（可促进生长，但是该类药物可明显加速骨龄发育，加快骨骺融合，对最终身高无明显改善。）；（3）胰岛素：降低血糖、增加饥饿感提高食欲；（4）锌制剂可提高味蕾敏感度，增加食欲；（5）中药如参苓白术散及辅以针灸、推拿能调理脾胃功能，改善食欲。仅靠上述治疗对生长迟缓的疗效是极其有限的。因此，人们围绕营养补充展开以下研究：

3.1能量／蛋白质

能量－蛋白质营养不良的儿童常常出现体重下降及身高增长不足。动物试验证实：即使是短期（48～72ｈ）禁食也可引起骨骼纵向生长速率下降；生长板的高度、每列增殖层及肥大层软骨细胞数量、末端肥大软骨细胞高度均下降且排列紊乱。

能量／蛋白质对线性生长影响的人群研究，多于20世纪70年代在发展中国家进行。多数研究显示，不论是正常儿童或是生长迟缓儿童，增加能量摄入仅可增加体重，对线性生长并无影响。然而，也有研究结论相反，如在危地马拉进行的长期干预试验中发现，同时补充能量和蛋白质可以促进线性生长，但其增长仍不能达到期望水平。

营养与线性生长关系的研究在发达国家资料较少，2005年有学者报道，在发达国家特发性矮小儿童中，采用生长激素治疗前和治疗的第一年，能量摄入量与生长速度呈正相关；另有研究显示，发达国家患有进食障碍的儿童平均身高矮于对照组。

上述结果显示，单一能量／蛋白质的摄入与线性生长关系尚不肯定。

3.2微量营养素

研究提示，生长迟缓儿童存在上述微量营养素缺乏，但给予单一或是组合的营养素补充后，效果却很不一致。2013年KVRadhakrishna等研究显示正常足月儿从４月龄起补充锌至18月龄，可明显增加皮褶厚度，而对线性生长无影响。

由于微量营养素干预对于线性生长的效果结论并不完全一致，因此，对于现有的干预研究进行Meta分析很有必要。关于微量营养素与线性生长的Meta分析最早见于2002年，KHBrown等通过分析33篇对18岁内儿童（n=2637)的研究，评估了锌补充与儿童生长间的关系。结果显示，锌补充在改善身高方面具有轻～中度的效果，尤其是对那些研究之初即有生长迟缓的年幼儿童。另一篇2004年的Meta分析显示，单一补充铁和VitA不能有效改善生长，而多种微量营养素联合补充对生长可能有益。此后，随着微量营养素干预成为改善儿童健康的具有较好成本效益的策略后，研究其对于生长方面的作用广泛开展，甚至进行了多中心的国际性研究。2009年的Meta分析，对５岁内儿童采用单一或联合微量营养素干预的随机对照研究文献进行了评估，共纳入铁干预试验27项，VitA干预试验17项，锌干预试验43项。结果显示，与其它Meta分析结果一致，铁及VitA不能改善线性生长；而补充锌除了对改善身长的体重具有微弱效果外，对身高或是体重的增长无显著性效果；分析了多种微量营养素联合干预研究20项（均含有锌），提示多种微量营养素补充有助于改善线性生长。

2011年，AImdad等共分析了发展中国家小于5岁儿童36项锌补充的研究，单独预防性给予锌制剂对5岁内儿童有促进线性生长的作用。同期，URamakrishnan等分析多种维量营养素（超过３种微量营养素）对５岁内儿童的益处，该文中分析了45篇对照研究和6个Meta分析，其中两个Meta分析及部分干预试验提到多种微量营养素补充比单一营养素或安慰剂更有效增加线性生长，尤其是在微量元素广泛缺乏的地区。由此可见，对于微量营养素与线性生长间的关系可能需要更多的关注锌及多种微量营养素的联合应用。

3.3综合营养与中药结合干预的研究

韩国学者对216只杂交育种幼猪进行综合营养补充剂、中药提取物和对照研究。结果：综合营养补充剂和（P<0.01< span="">）中药提取物均能使脊柱长度明显增加（P<0.01< span="">）。中药提取物在调节幼猪生长激素分泌中有效。1999年—2001年韩国圆光大学医学院的研究，排除生长激素缺乏等疾病的营养性矮小157例（男87例，5-14岁，平均11.2±2.4岁;女70例，4-12岁，平均10.2±2.0岁）。给予综合营养药丸：包括牛奶钙（24.16％），草药（14.3％）提取物，乳糖（12.5％）和其他复合营养补充剂（49.04％）6个月。男孩平均身高从137.2±15.9基础线到141.4±15.8cm（P＜0.001）；女孩平均身高从基础线136.2±14.7cm到140.3±14.9（P＜0.001）。营养干预后年生长速度大于韩国儿科调查增长协会（男孩5.79厘米/年，女孩5.87厘米/年）的平均增长曲线。腰脊柱骨密度增加有显著的效果：男孩6个月后（从基准0.60±0.09到0.66±0.10，P＜0.001；女孩六个月后从基准0.63±0.11到0.70±0.16，P＜0.01）。

4中西医综合干预治疗矮小症、生长迟缓及偏矮身材的体会与展望

4.1中医对矮小、生长迟缓的认识

肾为先天之本，主骨生髓，骨的生长发育，有赖于肾精及肾气的充盈；肾气分阴阳，阴阳失衡可导致肾气作用的发挥，影响小儿的生长。脾为后天之本，主运化，水谷精微化生气血。脾气健旺，运化正常，则气血生化有源；脾失健运，则气血生化乏源，五脏失养，可致生长发育迟缓。肝藏血，在体合筋，肝精肝血充足，则筋得其养，若肝血虚，则筋骨失于荣养。心藏神，主血脉，若心血虚，神失所养，夜寐不安，也会影响儿童的生长。陈祺认为矮小症之本是肾虚脾虚。

治疗本病的关键是益肾扶脾。治疗上予补肾地黄丸加减以温补肾阳，益肾填精；予四君子汤加味以益气补中，扶脾助运。钱尚统试从幼龄至青年大鼠的后肢骨的长度、重量以及骨密度的变化来评价健脾补肾类中药的疗效。发现：健脾坚骨组（黄芪、牡蛎等）在骨重量指标方面占优势，提示了健脾胃有益于骨生长过程中对有机物和无机物的吸收，以利于骨的构建；健脾益肾组（黄芪、杞子、山楂等）在骨长度指标方面占优势，提示了骨生长有赖于先天之本与后天之本的协同作用。

4.2中药及综合干预治疗骨龄落后型特发性矮小症的临床疗效观察

155例患儿均来自于2008年9月至2011年3月山东中医药大学第二附属医院生长发育门诊就诊，符合小儿特发性矮小症骨龄落后型的患儿。辨证要点：骨龄落后儿童多为脾肾阳虚证。治疗原则：温肾益髓，健脾益气，辅以益肝胃，安心神。结果：

（1）学龄前、学龄期和青春期患儿应用中药及综合干预组与生长激素组，治疗前后自身比较有显著性差异，均优于对照组。（2）中药及综合干预治疗学龄前、学龄期骨龄落后型ISS，年身高增长量优于生长激素组，差异有统计学意义。（3）青春期骨龄落后型ISS患儿，应用中药及综合干预治疗与生长激素治疗，两组比较差异无统计学意义。（4）中药及综合干预治疗的费用明显低于生长激素治疗的费用，差异有统计学意义。

4.4有关中药干预治疗矮小症、偏矮身材的研究与体会

矮小、生长迟缓的辨证论治，小儿舌苔是辨证的关键。肾阳虚证：发稀萎黄，肢冷畏寒，舌淡而胖、少苔，用补肾地黄丸。肝阴不足、肾阴虚证：手足心热，潮热盗汗，舌质红、苔少花剥，用六味地黄丸。中气虚，脾运失健证（脾胃气虚）：面色萎黄，不思饮食，大便稀溏或便秘，舌质淡、苔薄白，用四君子汤、异功散加减。中成药：补中益气颗粒、参苓白术颗粒。积滞伤脾、脾胃湿热：手足心热、磨牙、头汗多，大便烂而酸臭，舌苔黄腻，消积导滞，肥儿丸加减、保和丸加减。脾胃热滞，热结伤津：泻热生津，清胃散加减。

近年来山东中医药大学第二附属医院儿科总结出几种不同情况下的常用中药处方。骨龄正常偏矮儿童中药处方：山萸肉、覆盆子、菟丝子等。骨龄偏大偏矮儿童中药处方：山萸肉、黄柏等。脾肾两虚证特发性矮小症处方：茯苓、山药、白术、太子参等。偏矮身材脾肾气虚证中药处方：太子参、白术、白莲子、神曲等。

4.5各类矮小、生长迟缓患儿的饮食指导：

有益儿童增高五大营养食品：牛奶、沙丁鱼、菠菜、胡萝卜、橘子。酸奶不宜长期饮用，婴幼儿适宜母乳、配方奶粉，年长儿适宜纯牛奶。口味清淡，少盐，少油，少吃甜食，不吃油炸、冰冻、膨化食品，不喝碳酸饮料。豆制品、坚果类要经常吃。不能以肉类当主食，肉代谢后易造成钙流失。每天多喝白开水。餐前、餐中、餐后要少喝水、汤和稀饭等流质、半流质饮食。不能常以稀饭、米粥、面条当主食。饭量适中，吃8、9成饱，不挑食，不偏食，晚餐不宜过饱，不吃夜宵。培养孩子自我进食的习惯，让孩子愉悦进食，不要逼迫进食。养成咀嚼习惯，固体食物要咀嚼20-30次，不要狼吞虎咽。

4.6综合营养的补充

4.6.16个月--36个月：婴儿营养包。以食物基质为基础，包含了高密度的多种维生素及矿物质的辅食营养素补充品。包括维生素A、维生素B族、维生素C、维生素D、叶酸、钙、铁、锌等。国家标准委员会和卫生部于2008年12月颁布标准（GB/T22570-2008）。2009年3月1日实施。2001年-2007年研究结果表明，儿童身长在24月龄时比不补充的高1.3公分；补充1-2个周期后儿童的贫血率由34.8%降到18.5%；儿童24个月的智商比不补充的高出1.3～4.7分；在结束后，跟踪儿童到6岁，其智商优势保持到6岁可高出3.1～4.5分。

4.6.23岁以上：小善存、善存小佳维、小施尔康，补充孩子生长所需的钙质，同时还富含胡萝卜素、B1、VC、VD等多种维生素群。

4.6.3 目前国内市场对身高促进有明确效果的保健品以韩国进口的朴博士营养素为代表，该产品是韩国朴纪元博士发明的专利产品，在韩国经过二十多年对300万儿童和青少年的临床应用，对身高有明显的促进作用，国际专业期刊可见该产品动物实验和人群干预效果的文章。朴博士营养素包含纯天然的草药和营养素增补剂，以适宜的比例配制而成，不含任何激素，可促进生长激素的分泌、促进钙的吸收和在骨骺的沉积、延长骨骺闭合时间。在韩国已作为儿童的常用保健品被广泛使用，对于韩国青年近年来平均身高处于亚洲前列起到了至关重要的作用，韩国影视明星金喜善、张东健等人都是使用该产品的受益者。

4.6.4上海产“高尔胶囊”——复旦大学医学院（原上海医科大学）药理、药剂、生化、营养、卫生等数十位全国知名专家、教授研制。每100克含：赖氨酸18~28g钙18~28g锌0.58~0.5g维生素B60.14~0.17g等。

4.6.5医用食品“伊高素”固体饮料

4.6.6 小球藻——绿藻

小球藻细胞内含有丰富的蛋白质、必需氨基酸、多糖、脂肪酸，并富含多种维生素，以及铁、钙、锌、钾等元素，具有全面而均衡的营养价值。含特有的促生长因子（CGF）。20g小球藻粉所含的维生素、矿物质约相当于1kg普通蔬菜的含量。

日本、美国以及中国台湾等国家和地区将小球藻作为绿色健康食品和饲料添加剂已有近40年历史。据美国国家宇航局近30年的人类航天食物研究确定，小球藻能够为宇航员提高必须的氧和食物。小球藻属中的蛋白核小球藻已被我国卫生部列为新资源食品。

1966年日本山岸医学博士曾选择小学的男女儿童共1000名，让他们每天服用小球藻，为期12个月；同时，1000名未服用小球藻的男女学童作对照组。结果发现服用小球藻和CGF的儿童在耐力、体力、智力、身高上均超过未给予组，学习成绩也优胜很多。这证明小球藻和CGF是生长发育中的青少年、儿童最佳有机绿色活性营养食品。

5小结

5.1生长激素治疗矮小症有明显优势，但存在局限性。中医辨证论治疗效确切，依从性好，节省医疗费用，与生长激素灵活运用可以作为良好的补充和替代。

5.2中药（包括中成药）同样有副作用，不能滥用，尤其应注意补肾中药对骨龄的影响，值得进一步深入研究。

5.3对于矮小患儿应详细分析其影响因素：尤其是后天因素营养、运动、睡眠、压力等，所谓“特发性矮小症”也常常有因可寻。营养性矮小、生长迟缓应注重综合营养治疗，而不是简单地选择应用生长激素。

5.4偏矮身材不是生长激素的适应症，是“未病”，中西医综合干预是适当的选择。