解读2015ASCO TRIBE研究更新

解读2015ASCO TRIBE研究更新：FOLFOXIRI与FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗改善转移性结直肠癌患者的预后

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 刘红利

2015年ASCO会议上对TRIBE研究(摘要编号3510)进行了更新。FOLFOXIRI三药与FOLFIRI二药方案联合贝伐珠单抗OS分别达到41.7个月和33.5个月，再次刷新了mCRC患者的生存期。

这里我们首先来回顾一下有关两药和三药联合化疗及与贝伐单抗联合在晚期结直肠癌患者中的研究历程。

GONO研究：2007年由FalconeA在ASCO会议上报告了GONO研究结果，该研究比较了伊立替康，奥沙利铂及5FU/LV (FOLFOXIRI) 三药联合方案与伊立替康＋5FU/LV (FOLFIRI)的两药联合方案作为转移性结直肠癌的一线治疗的有效率及对生存的影响。

该研究将244例初治的转移性结直肠癌患者随机分为FOLFIRI组及FOLFOXIRI组，均为双周方案，治疗直至疾病进展，FOLFIRI方案进展的病人推荐用FOLFOX。FOLFOXIRI 组的主要毒性发生率高于FOLFIRI，近期疗效也高于FOLFIRI 组。FOLFIRI组 CR 6%，PR 35%，有效率 41%；FOLFOXIRI 组CR 8%, PR /58%，有效率 66%（p=0.0002）。FOLFOXIRI 组化疗后可行转移灶根治性切除的比例比FOLFIRI 组高(所有244例病例：FOLFOXIRI 组/FOLFIRI 组＝14%/6%, p=0.05。中位随访15.2个月时， FOLFIRI 组/FOLFOXIRI 组分别有112 和 104 例患者出现疾病进展，其中分别有81 及 65 例患者死亡。FOLFOXIRI 组死亡患者的无进展生存时间及总生存时间比FOLFIRI 组有明显改善 (中位无进展生存时间 9.8 /6.9 月, HR: 0.63, p=0.0006; 中位总生存时间 22.6/16.7月, HR:0.70, p=0.032)。毒副反应：FOLFIRI组/FOLFOXIRI组分别有28%和50%患者出现中性粒细胞减少（P=0.0006），3%和5%患者出现粒缺性发热。

结果表明含有三药的强烈化疗方案FOLFOXIRI一线治疗mCRC 疗效优于FOLFIRI。FOLFOXIRI 方案能显著提高有效率、转移灶的根治性切除率、无进展生存时间及总生存时间，并且毒性反应可以控制。对于体质好，有希望通过接受强力化疗缩小病灶进行转化治疗获得手术机会的病人可以推荐使用。

基于GONO研究结果，如果在FOLFOXIRI基础上联合贝伐珠单抗又会给我们带来怎样的结果呢?

TRIBE 研究：由 Alfredo 所领衔的研究团队进行的TRIBE 研究回答了这个问题。试验的目的是证实在化疗基础上增加贝伐单抗时，FOLFOXIRI对比 FOLFIRI 方案的优越性。研究结果提示 FOLFOXIRI 方案联合贝伐单抗能改善转移性结直肠癌患者的生存预后。该项研究结果发表在2014年新英格兰杂志上（Loupakis et al, N Eng J Med 2014）。2015ASCO更新了TRIBE研究5年的OS结果。

该项研究来自意大利35个肿瘤中心，在 2008 年 7 月至 2011 年 5 月之间，入组508 例18-75岁、PS状态为1-2、不可切除的mCRC 患者。患者随机分组分别接受贝伐珠单抗联合 FOLFOXIRI （A 组）或贝伐珠单抗联合 FOLFIRI （B 组），两组患者最多接受12 个周期治疗，之后采用贝伐珠单抗＋5- 氟尿嘧啶维持治疗至进展，主要研究终点为OS，中位随访48.1 个月。结果显示， ITT 人群中，FOLFOXIRI +贝伐单抗组较FOLFIRI+贝伐单抗组患者PFS显著改善(29.8 个月对25.8 个月，HR=0.80, 95%CI，0.65-0.98，p=0.030)。

亚组分析中，两组中所有RAS野生型患者，OS分别达到41.7个月和33.5个月（HR=0.75,95%CI，0.45-1.24)。0.3%（375/508）进行分子检测，相比RAS突变型及BRAF突变患者，所有野生型患者的OS显著延长。在亚组分析中，236例RAS突变患者中，FOLFOXIRI +贝伐单抗组较FOLFIRI+贝伐单抗组患者PFS显著改善(12.0 个月对9.5个月，HR=0.82, 95%CI，0.63-1.07)，且OS也明显获益（27.3 个月对23.9个月，HR=0.95, 95%CI，0.71-1.27)。28例BRAF突变患者中，FOLFOXIRI +贝伐单抗组较FOLFIRI+贝伐单抗组患者PFS显著改善(7.5个月对5.5个月，HR=0.56, 95%CI，0.20-1.14)，OS仍然获益（19.1 个月对10.8个月，HR=0.60, 95%CI，0.27-1.33)。

本研究达到了其主要研究终点OS，主要副作用表现为腹泻、胃肠反应及血液毒性等，除了3-4度的中性粒细胞减少外，毒性并无明显增加。患者对化疗毒性可以耐受。TRIBE 研究结果显示，贝伐珠单抗联合 FOLFOXIRI 方案较联合 FOLFIRI 方案在显著增加 PFS 和OS,且与RAS及BRAF突变状态无关。由于目前只能看到部分数据，我们期待该试验公布更多的信息。

笔者认为，这项三药联合靶向治疗的方案极大地改善了患者生存，甚至包括相对预后不良者，结直肠癌的治疗向前迈出了值得高兴的一大步。但是，TRIBE 带来的三药联合化疗模式，又给我们带来新的问题，晚期肠癌化疗的三大基石（奥沙利铂、伊立替康和5-Fu）在一线治疗中全部用完，后续治疗过程中，肿瘤进展后我们该选择何种联合化疗药物，这是我们面临新的难题，目前还没有答案。鉴于三药联合用药后3-4度不良反应增加，我们该如何甄别哪些患者能真正从TRIBE三药模式中获益？笔者认为，TRIBE 研究将会鼓励临床医生采用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗联合方案作为身体状态良好患者的优先治疗选择，但须严密注意化疗期间反应，尽早发现严重的不良事件并进行积极有效的干预，从而使患者获益。

（临床试验编号：NCT00719797）