甲状腺功能亢进症的诊断和治疗

甲状腺功能亢进症常见的有Graves 病约占甲亢的60-90％， 以妇女为常见，其次是毒性腺瘤(Toxic Adenoma)和毒性多发性结节性甲状腺肿(Toxic Multinodular goiter)。临床上表现为神经过敏、情绪不稳定、手轻微震颤、心悸、心动过速、房颤、脉压增宽、肌无力、怕热、出汗、大便次数增加、体重减轻、月经不调、甲状腺肿大等。Graves病除上述症状外还有侵润性眼病和胫骨前皮肤水肿。

实验室检查 用于测定甲状腺功能的项目有：T3、T4、FT3、FT4和sTSH。FT3的敏感性超过T3，而FT4的敏感性也超过T4。其原因是T3、T4在循环中绝大部分与TBG或其它蛋白结合，其浓度受TBG变化以及影响TBG的生理（妊娠）、病理（肝炎）、药理（雌激素）等多种因素的干扰，因而特异性降低。FT3、FT4则不受上述因素影响，故更能准确反映甲状腺功能状态。因此，FT3、FT4和sTSH是一个合理组合。

第三代TSH试验（sTSH）

据美国第25届甲状腺年会（2002年5月在美国召开）讨论认为sTSH是目前测定甲状腺功能失调和甲状腺激素代替治疗时，个体特异的最好测量方法，因为它能显示甲状腺激素增加或减少微小波动的状态，能提示亚临床甲减或亚临床甲亢，对临床工作有很大的帮助。但是必须指出：丘脑下—垂体轴心（hypothalamic–pituitary axis）必须正常。
会议上又指出：血清T3和FT3无异是目前了解甲状腺激素病理生理起非常重要作用，但无临床实用价值，其主要缺点是测定不正确。

抗甲状腺药物（ATD）治疗Gvaves病

抗甲状腺药物（ATD）虽然已经应用了50多年，尽管放射性碘已被广泛应用，仍是治疗疗Graves病的主要的药物，常用的有丙基硫氧嘧啶（PTU）和他巴唑（MMI），其作用是抑制T3和T4在甲状腺合成。此外，PTU还可以抑制外周组织中的T4转变为T3。因此在严重甲亢时，用大剂量PTU可以迅速控制症状。MMI在血清中，半衰期为6小时，而PTU只有效11/2小时。但是这两种药物均积聚在甲状腺内。单剂量MMI 30mg 产生的抗甲状腺作用超过24小时。因此，在治疗轻度或中度甲亢时可以每日服用一次。
ATD的免疫抑制作用：在自身免疫甲状腺疾病中可直接影响免疫的反应。⑴在甲状腺细胞内减少甲状腺抗原的表达，并减少前列腺素和细胞素从甲状腺细胞中释放，从而损害免疫的反应。⑵ATD抑制T细胞、B细胞和含抗原细胞(Antigen-presenting Cell)氧基(oxygen radical)的产生，由此可导致甲状腺自身抗体滴度降低。
ATD开始服用时，一般剂量为PTU 100mg/tid或MMI 20-30mg mg/日。大多数病人在治疗6-12周后甲状腺功能恢复正常，从治疗开始每4-6周必须检测FT3，FT4一次。因为FT3恢复正常较FT4为慢。sTSH在FT3、FT4恢复正常数后数月仍处于抑制状态。因此，在治疗开始数月内测定sTSH值的作用有限，当FT4恢复正常时可将剂量减半继续服用，直至FT3和FT4均恢复正常，改为维持量MMI 5mg/日或PTU 50mg/日或PTU 50mg Bid。再服12-24个月。

ATD与甲状腺激素联合疗法

在ATD治疗开始，或一个疗程后加服甲状腺素可提高缓解率，这一概念早已提出。理论上，甲状腺激素可以降低血清TSH值，从而使某些维持自身免疫应答的甲状腺抗原下降。这一论点：日本Hashizume等首先于1991年正式进行前瞻性研究。病人服用MMI 30mg/日治疗6个月，然后随机分为两组：一组MMI加甲状腺素，另一组MMI加安慰剂再服12个月，随后停止服用MMI，病人继续服用甲状腺素或安慰剂18个月。甲状腺素治疗组病人的血清TSH和TSH受体抗体均较安慰剂组为低。联合治疗组缓解率(99%)较安慰剂组65％为高。
其后，英国作同样前瞻性研究，联合治疗并不能降低复发率，为何两组研究结果截然不同其理由尚不清楚，有谓可能与种族基因不同和碘摄取量不同有关。

妊 娠 甲 亢

妊娠期甲亢的治疗首选ATD。PTU和MMI均能有效控制甲亢，然而文献上多推荐 PTU。其理由为：⑴PTU与蛋白结合量大，通过胎盘慢，优于MMI。⑵妊娠期服用PTU新生儿的先天性畸形头皮缺损较服用MMI者罕见。
早在1980年Momotani就认为新生儿畸型头皮缺损与MMI无关。 1997年Momotani等观察发现：胎儿FT4和TSH平均水平、低FT4和高TSH的发生率在使用PTU与MMI间无明显差别。也证明PTU和MMI在致胎儿甲减方面无差异，从而认为胎儿在子宫内无论暴露于PTU或MMI，在智力、体力、发育及甲状腺功能方面均无不同。
对症状较微、体重增加、FT4轻度上升者可不予治疗，随访观察。甲亢明显者，PTU开始剂量为50-100mg Q8h.或MMI15-20mg/日，治疗开始每2周诊治一次，如临床需要每2-4周测定血清FT4一次以便调整ATD的剂量。血清FT3与脐带FT3浓度无相关。在ATD治疗开始血清FT4先于FT3恢复正常，而且血清FT4浓度与脐带FT4相关。FT4水平回恢复正常后，TSH要在数周或数月才恢复正常，因此，在治疗最初2个月毋需测定血清TSH值，在FT4恢复正常后药量可减半，以后以小剂量维持FT4在正常值范围上1/3。
在心动过速时可暂时应用ß-受体阻滞剂心得安但不宜长期应用。该药可使子宫收缩引起早产，并通过胎盘，使胎儿发育不良，心动过缓，新生儿呼吸抑制等不良反应。
哺乳期甲亢可服用PTU每日200-300mg，不会使乳汁内PTU浓度升高影响新生儿的甲状腺功能。而MMI在乳汁内浓度较高不宜应用。

儿童和青少年甲亢

儿童和青少年Graves病需特别考虑因其治疗效果不如成年人满意。放射性碘不宜用作儿童和青少年期Graves病的治疗。 ⑴放射性碘在儿童可引起甲状腺癌变。 ⑵可能引起基因损伤虽未有资料证实。 ⑶放射性碘治疗后甲减是儿童最不良的并发症，影响儿童的发育、生长和学习。
抗甲状腺药物抑或手术治疗也很难决定。按资料分析儿童抗甲状腺药物治疗的长期缓解率较成年人为低。在另一方面手术治疗术后甲减发病率也很高。术后甲状旁功能减退和喉返神经损伤产生长期负担。据此考虑，最合理的选择是先采用抗甲状腺药物治疗一个疗程1-2年，如复发再治疗一个疗程。

ATD的不良反应

小数病人服用ATD可发生不良反应，常见的有粒细胞缺乏症，其发生率为0.2-0.5％，老年人更敏感，常发生于治疗开始数周或数月内，伴有发热、咽喉疼痛。因此，在治疗开始时，必须告知患者，如发生上述症状，必须立即停止服用ATD并用抗生素治疗，同时检查血液有无粒细胞缺乏症。约10％发生皮疹或荨麻疹可用抗组织药物治疗。
服用PTU的病人约15-30％在2个月内出现暂时性转氨基酶升高，曾有报道PTU可引起暴发性肝炎，MMI可导致胆汁郁积性肝炎，虽属罕见一但发生常为致命，常规肝功能监测似非必要，但必须警告患者一旦出现黄疸乏力或尿液颜色变深必须立即停止服用ATD并立即就医。服药前检查血液常规和肝功能。以后每2-4周检查血液常规一次，必要时复查肝功能。
其他罕见的不良应有：血管炎、肾盂肾炎、多发性关节炎、类狼疮综合征(Lupuslike syndrom)和脱发等。

甲状腺功能亢进症外科治疗

甲状腺功能亢进症常见的病因有Graves病（原发性甲状腺功能亢进症）、毒性腺瘤（Toxic Adenoma）和毒性多发结节性甲状腺肿（Toxic Multinodular goiter）。
一、外科在原发性甲状腺功能亢进症治疗中的地位
原发性甲状腺功能亢进症的治疗，仍存在着分歧的意见，是目前内分泌外科和内科医生主要争论的问题。抗甲状腺药物、外科手术和放射性碘各有其优缺点。虽然对某些治疗方法的选择可能有共同的认识，但对个别病例的最佳方案选择尚有分歧意见。
多数国家一致认为，原发性甲亢病例应首先采用抗甲状腺药物控制症状。在欧洲和日本采用抗甲状腺药物作为第一线治疗者分别为77％和88％，而在美国则截然相反，只有30％甲状腺专家采用抗甲状腺药物作为第一线治疗。
过去20年中，在全球采用甲状腺切除术作为原发性甲状腺功能亢进症的决定性治疗已趋减少，尤其是美国，但在欧洲和日本仍主张选用甲状腺切除术作为原发性甲状腺功能亢进症的决定性治疗。手术提供一个迅速、肯定的疗效，甲状腺功能恢复正常，不需任何其他治疗，且在有经验的外科医生手中，病废率很低。
大多数医生认为Graves病伴巨大甲状腺肿或抗甲状腺药物治疗几个疗程后，甲亢仍复发者宜采用手术治疗。有人认为Graves病伴有明显结节者是手术的绝对指征。因后者约20%为恶性。韩国W.B. Kim 2004 (Clinical Endocrinology 60:719) 对245例甲亢病人进行超声探查有无甲状腺癌。发现86例(35.1%)甲状腺有结节,其中直径为5mm或以上者69例,平均直径为10mm。62例（90%）作FNA检查。对细胞学疑为或确实恶变的8例作甲状腺全切除术及颈中和患侧颈淋巴清扫。8例中只有一例术前可摸到肿大结节。病理组织学报告均为乳头状腺癌。8例中45岁以下者2例（2/155）均为早期，45岁以上者6例6.3%（6/90）均属进展期。癌变发病率为3.3%（8/245）。癌变与甲亢病期长短、严重程度和甲状腺肿大小无关，主要与年龄有密切关系。
术前准备：术前常规用抗甲状腺药物使患者甲状腺功能恢复正常（FT3、FT4值正常）。术前10天加服复方碘溶液（Lugol’s solution）以减少甲状腺充血。不能耐受抗甲状腺药物的病人可使用β受体阻滞剂。常用的有心得安，是一种有效的肾上腺素能β受体阻滞剂，有选择地阻滞各种靶组织的β受体对儿茶酚胺的作用，抑制肾上腺素能活动增进，使甲亢常见的表现如心悸、心动过速、心律不齐、心输出量增加等得到改善。此外还能抑制循环T4转化为T3，从而使T3浓度下降。
心得安的剂量因人而异。一般剂量为40mg,q.i.d。服药约需17－30天才能使脉率维持在每分80次左右。早、中、晚脉率波动不超过10次。病情稳定后加服Lugol’s溶液10－14天，可使术中和术后病情更加稳定。送手术室前按原剂量再服一次，以维持心得安足够的浓度。术后6小时以内，必须按术前剂量继续服用，以防发生危象。如果脉率每分钟在100次以上，增加10mg，如脉率在70次以下减少10mg。鉴于循环甲状腺激素，手术后平均7.2天才恢复正常，因此，术后一周仍须维持足够的心得安浓度。心得安可以加强胰岛素的低血糖作用，术后患者如因呕吐不能进食，必须静脉滴注葡萄糖以防发生低血糖。
心得安禁忌症：有哮喘史，慢性肺病和气管痉挛，窦性心动过缓，II度以上房室传导阻滞，充血性心力衰竭，妊娠早期等禁用。
手术方法：如何避免甲亢复发是目前研究的热点，手术的目的是缓解患者的甲亢和排除甲亢复发的可能性。复发的原因，大多数与残留腺体大小有密切关系，残留腺体越大，复发率越高。一般认为残留腺体少于6－8g，可使术后复发率降低到5％以下。切除腺体越多，甲状腺功能减退（甲减）的机会越多。但是，现在认为术后甲减不是并发症，只需服用左旋甲状腺素（Levo-thyroxine）即可。
Sugino等（1995年）报道728例甲状腺次全切除术治疗的原发性甲亢患者，用多因素分析，探讨早期复发的原因，分析的因素包括年龄、性别、药物治疗持续时间、切除甲状腺组织的重量、残留腺体大小、术前促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平和抗微粒体血凝抗体（MCHA）滴度。所谓早期复发是指术后一年之内TSH受到抑制，且持续至少6个月。残留腺体和切除的甲状腺组织重量平均分别为5.0和65.4g。随访结果早期复发者106例，占14.6%,其中59例（55.7%）是亚临床甲亢，即甲状腺激素水平正常，只有TSH受到抑制。据此，作者认为术前MCHA滴度或TRAb血清水平高的患者，残留腺体需更小些，以避免术后复发。而在Lennquist的一组病例中，残留腺体为原来腺体重量的25％，而复发率低于2％，但他的病例甲状腺总重量一般为20g，比Sugino的病例平均重量为65.4g轻得多。同样是残留腺体平均5.0g，但复发率竟相差数倍，何以解释呢？Lennquist认为这可能是不同地区的居民之间流行病学不同，以致比较和传递不同组别的结论很困难。因此，每位作者必须根据自已的计划，详细记录本地区居民治疗的结果加以介绍。至于术前MCHA滴度和TRAb水平高与术后早期甲亢复发密切相关一说很难证实。
Okamoto等（2000年）将1981年～1994年，14年间579例Graves病作甲状腺次全切除术的患者分为两组：甲组1981年～1990年共436例，乙组1991年～1994年共143例，进行回顾性分析，分析因素为：性别、发病年龄、切除甲状腺组织的重量、残留腺体大小。性别和年龄两组之间无差异。甲组残留腺体重量平均为6g，乙组残留腺体平均为4g较甲组为小。甲组切除甲状腺组织重量平均为62.2g，乙组切除甲状腺组织重量平均为82.4g较甲组为重。甲组术后复发率为8％,甲减率为10％；乙组术后复发率为3％,甲减率为51％。Okamoto认为两组除残留腺体大小不同以外还有其他方面因素，因此术后甲状腺功能失调除残留腺体重量外还可能有其他因素。
有人认为一侧腺叶全切除，对侧腺叶大部切除术治疗原发性甲亢，可更准确估计腺体总体大小和残留腺体的重量。
总之从疗效和安全性来看，原发性甲状腺功能亢进症的手术治疗应切除甲状腺组织多少仍存在着分歧意见，文献上报道大多数是回顾性分析，很少有前瞻性研究，各地区应根据本在区流行病学不同，和可能导致术后复发的原因，作一前瞻性研究，定出本地区的治疗方案。
二、毒性腺瘤（Toxic Adenoma）和毒性多发结节性甲状腺肿 (Toxic Multinodular goiter)
单发结节要肿大到2－3cm直径才出现甲状腺功能亢进，组织学上是滤泡状腺瘤，常是一叶摸到一个大的结节，而对侧叶萎缩。相反，毒性多发结节性甲状腺肿，整个甲状腺肿大呈结节感。这类病人常见于年龄较大，在自主性产生甲状腺激素之前，甲状腺已肿大多年，摄入过量的碘可诱发甲亢。甲状腺激素由自主性甲状腺组织产生不受TSH控制。体检时可摸到从小到大的结节。甲状腺肿大有时可伸延至胸骨后。化验室检查TSH值受到抑制，T3值明显升高，T4值升高较少。TRab和TPOab不存在与Graves病不同。
治疗：最有效的方法是手术切除有自主功能的甲状腺组织。常用的方法有腺叶切除术或甲状腺次全切除术。