风湿性疼痛与治疗

风湿性疾病是泛指影响骨、关节及其周围软组织，如肌肉、肌腱、滑囊、神经等的一组疾病。许多风湿性疾病以疼痛为主要症状。在西方"rheuma”一词最早意同catarrhos（卡他尔—炎症），即有疼痛的含义。而作为一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验，疼痛也是导致许多风湿性疾病出现功能障碍的重要原因。

一、风湿性疾病疼痛的临床特点

（一）关节痛

关节痛在风湿性疾病中很多见。关节痛的鉴别诊断是风湿病医师经常面临的问题。因疾病的不同，关节痛的发痛部位、性质、特点及其与活动的关系等亦各有不同。常见的疾病有类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、晶体性关节炎及感染性关节炎等。

1、类风湿关节炎

类风湿关节炎病因不清。其关节的基本病理改变是滑膜炎，包括滑膜衬里细胞增厚、滑膜微血管增生、炎性细胞浸润以及血管翳的形成等。而以上改变也是关节疼痛产生的基础。RA关节痛的主要临床特点是：（1）好发于年青女性，缓慢起病。（2）伴有晨僵，活动后可减轻。（3）多有三个或三个以上关节疼痛。（4）易侵犯双手小关节如腕关节、掌指关节、近端指间关节等。（5）关节疼痛呈对称性。（6）对NSAIDS反应良好。

2、骨关节炎

骨关节炎是一种以关节软骨进行性减少和骨质过度增生为主的慢性关节炎症。关节病理变化可见局灶性、侵蚀性软骨破坏、软骨硬化、囊性变和代偿性骨赘形成等。关节痛的特点为：（1）多见于老年患者；（2）受累关节多为负重关节如膝、髋、腰椎等，可有关节摩擦音和弹响。（3）多为活动后疼痛，休息后可缓解。（4）关节僵硬感一般小于30分钟。（5）常在远端指间关节查到Heberden结节。

3、晶体性关节炎

晶体性关节炎是一组和机体代谢异常相关的疾病。滑膜病理切片上可发现尿酸钠结晶或CPPD结晶等的存在。急性期绒毛可呈充血、肿胀状态。关节痛的特点为：（1）首次发作多为单关节炎，呈非对称性。（2）急性发作的关节剧痛，多于24—48小时内达高峰，关节周围红肿明显。（3）易侵犯下肢关节如第一跖趾关节、踝关节、膝关节等。（4）多于2周内消退，可反复发作。（5）X片可见软骨下骨及骨髓内有穿凿样或虫蚀样缺损。

（二）皮肤痛

皮肤是风湿性疾病特别是弥漫性结缔组织病累及的靶器官之一。常见的风湿性疾病有脂膜炎、结节性红斑、系统性红斑狼疮、血管炎等。

1、复发性结节性非化脓性脂膜炎

复发性结节性非化脓性脂膜炎是一种原发于皮下脂肪层的炎症。病理学检查早期为脂肪细胞的变性，坏死和炎性细胞浸润。二期则以吞噬了脂肪颗粒的泡沫细胞和噬脂性细胞为特点。末期可见纤维母细胞增生，胶原纤维增殖。其皮肤痛的特点为（1）好发于青、中年女性（2）多伴发于皮下结节和斑块，并有触痛。（3）结节常成批发生，对称分布，以臀部和下肢好发，结节消退处局部皮肤凹陷，并有色素沉着。（4）可伴发热，热型不定。（5）确诊依赖于病理活检。

2、结节红斑

结节红斑是由免疫复合物或免疫细胞介导的真皮脉管和脂膜的炎性疾病。主要病理变化位于真皮中下部和皮下组织的上部，呈非特异性急性炎性改变；各型血管有不同程度的受累；脂肪小叶周边区有炎性改变。疼痛的特点为（1）好发于青少年。（2）多伴于小腿伸侧的红色或紫红色皮下结节，结节持续几天~几周后可逐渐消退，遗留暂时性色素沉着，无瘢痕及溃疡形成。（3）有自限性，可复发。

（三）内脏痛

风湿病引起的内脏痛较少见。具有敏感性低、部位弥散、定位不明确的特点。多表现为受累脏器神经支配域区域内的不适，易于与起源于脊柱和躯干的肌肉疼痛混淆。内脏痛的发生主要和相关脏器的血管炎性改变有关。常见疾病有系统性红斑狼疮、白塞病、过敏性紫癜、结节性多动脉炎、类风湿关节炎等。

1、系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种典型的自身免疫性疾病。基本病理表现为血管炎，特征性病理改变有苏木精小体、脾脏血管“洋葱皮”样病变、赘疣性心内膜炎等。除可有颧部红斑、盘状红斑、、光过敏等临床表现外，患者因受累脏器及其严重程度的不同，其内脏痛亦有不同。如：血管炎累及心包、胸膜等可有胸痛及相应症状。而肠系膜血管炎等则可有腹痛、呕吐、腹泻等不同程度的临床表现。

2、过敏性紫癜

过敏性紫癜是一种非典型过敏性血管炎。病理学表现为毛细血管、微动脉及微静脉的血管炎性改变，以嗜中性粒细胞为主；血管壁呈纤维素样坏死，可有红细胞渗出。其腹痛的特点为（1）首发年龄在20岁以下，男性多见。（2）弥散性腹痛，餐后加重。（3）伴有皮肤紫癜，尤以双下肢伸侧多见，对称分布。（4）可有关节及肾脏受累的表现，如关节痛、蛋白尿、血尿等。

（四）周围神经痛

风湿性疾病引起的周围神经痛多和血管炎导致的神经滋养血管的闭塞或直接压迫周围神经有关。前者的常见疾病有结节性多动脉炎、类风湿关节炎、SLE等，后者则可见于腕管综合征、腰椎间盘突出等。周围神经痛的发生往往可伴有受累神经支配区域内的感觉异常和运动障碍。

结节性多动脉炎

结节性多动脉炎是一种主要累及全身中、小肌性动脉的坏死性血管炎。早期表现为动脉内膜及中层肌纤维肿胀、纤维素样坏死及多种细胞浸润；动脉全层受累时，可有动脉瘤样扩张、破裂、血栓形成等，导致组织缺血或梗死。晚期表现为病变部位的纤维组织增生。周围神经痛的特点为（1）早期表现为病变部位的深在痛，随后可演变为烧灼性疼痛。受累神经支配区域内可有感觉异常和运动障碍。（2）可伴有其他系统受累的表现，如：全身体重下降、网状青斑、肌痛、肌无力、肌压痛、睾丸疼痛或触痛及舒张压升高等。（3）可有BUN、Cr升高，HBV（+）。（4）动脉造影异常。

（五）中枢性疼痛

风湿性疾病引起的中枢神经病变的临床表现多种多样，其中，头痛是最常见的神经精神表现之一。其病理学基础改变则多与颅内血管的炎性病变有关。中枢性疼痛的主要特点为：（1）近期出现的持续性疼痛。（2）可随后发病而出现波动，不易自愈，可伴或不伴其他神经系统局部体征出现。常见的风湿性疾病有白塞病、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。

白塞病

白塞病的病理基础是血管炎。血管周围有炎性细胞浸润，严重者有血管壁坏死，大、中、小型血管均可受累，出现管腔狭窄和动脉瘤样改变。白塞病中枢性疼痛的特点为（1）脑膜脑炎引起的头痛可伴有发热、颈项强直等。（2）颅内硬脑膜静脉窦向栓形成时颅内压增高，表现为慢性头痛，视物模糊，严重时可有视乳头水肿。（3）可伴有复发性口腔或生殖器溃疡、眼炎及皮肤病变。（4）针刺反应阳性。

(六)肌肉痛

肌肉痛是风湿性疾病尤其是弥漫性结缔组织病的常见临床表现之一。常见疾病有多发性肌炎、皮肌炎、风湿性多肌痛、纤维肌痛综合征等。

1、多发性肌炎及皮肌炎

肌炎的主要病理改变为受累肌肉组织的炎细胞浸润和肌纤维变性坏死、再生、肌纤维束大小不等。肌痛的特点为（1）四肢近端对称性肌无力、肌痛、肌压痛。（2）皮肌炎患者可伴有上眼睑紫红色斑、以眶周为中心的水肿性紫红色斑或Gottron皮疹等。（3）可有肌酶升高及肌电图呈肌源性损害。

2、风湿性多肌痛

风湿性多肌痛的病因和发病机制不清。肌痛是风湿性多肌痛最突出的局部疼痛。其特点是：(1)发病年龄超过50岁。（2）多为颞部、颈部、肩胛带、骨盆带及四肢近端肌肉、肌腱附着部位的疼痛。(3)伴有肌肉僵硬，活动1-2小时后逐渐消失，休息后加重。（4）受累肌肉无红、肿、热，无肌力减退和肌萎缩。（4）对小剂量激素反应良好。

3、纤维肌痛综合征

纤维肌痛综合征是一引起腰背和颈肩痛及关节周围的常见病。其特点为：(1)全身广泛性疼痛，尤以中轴骨骼及肩胛带、骨盆带等处常见。(2)常为刺痛，令人心烦意乱。(3)伴有肌健、肌肉及其他组织中对称性分布的压痛点。

(七) 骨痛

单纯骨痛在风湿性疾病中的发生率较低，多见于一些代谢性骨病、骨坏死和骨肿瘤等。

1、缺血性骨坏死

骨坏死的发生与外伤、激素、酗酒等诸多因素有关。一般认为，在内、外致病因素作用下，可引起骨组织营养血流减少、骨内血管网受压或流出静脉阻塞，造成血供障碍，严重者可引起骨组织缺血性坏死。骨痛的特点为（1）突发剧痛，主动活动时加重，2/3患者静息时亦痛。活动受限和疼痛程度密切相关。（2）疼痛程度和X线并不平行。（3）MRI有助于早期诊断。

2、骨质疏松症

是一种低骨量和骨组织呈微小破坏的全身性骨骼疾病。病理改变为骨皮质变薄、哈氏管扩大、带状骨质和片状骨质稀少、皮质骨内部和内膜下骨侵蚀。骨痛的发生常因脊柱弯曲、椎体压缩性骨折和椎体后突引起。确诊需根据临床表现、X线片改变及骨密度测定。

(八)情感性疼痛

风湿性疾病多为慢性疾病。在器质性病变、社会心理因素、药物因素等多种因素的长期共同作用下，风湿病患者往往容易产生心因性症状。常见疾病有系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、结节性多动脉炎等。此类患者的疼痛除具有原发病的特点外，还伴有精神障碍的表现，如焦虑、抑郁等。

二、风湿病疼痛机制

每一种风湿病的疼痛都会涉及多种疼痛原因和疼痛机制，从这一点讲风湿病疼痛是一种复合机制。但主要原因是非感染性，免疫性炎症疼痛。

(一)慢性炎症疼痛

参与各种关节炎、肌炎、皮炎、内脏炎、血管炎、神经炎疼痛。

1、免疫复合物性慢性炎症，炎症和疼痛相连。

2、淋巴细胞介导慢性炎症

3、 慢性炎症的急性加重

(二) 结晶物沉积

结晶物沉积与全身性代谢异常有关。有的病与病变部位局部代谢异常有关。结晶物具有一定硬度、体积、直接刺激沉积部位末稍神经产生疼痛，活动时痛加重甚至止动。结晶物直接或间接激活慢性炎症发病机制。

1、 无机盐结晶物：各种钙盐，产生关节钙化、韧带钙化、胸膜钙化等。

2、 有机盐结晶物：尿酸钠盐、二水焦磷酸钙盐、胆固醇、含铁血黄素、 球蛋白。

(三) 肌腱、韧带、关节囊牵拉痛

炎症水肿状态的肌腱、韧带、关节囊对牵拉力承受下降，产生牵拉痛。炎症后疤痕挛缩的肌腱、韧带、关节囊的柔韧度下降，不能做大幅度动作，易撕裂，拉伤，产生牵拉痛。

(四) 力线失准劳损

关节畸形后，相邻骨力线错位会产生横切力、相力、旋切力，造成软骨磨损，韧带和肌腱慢性损伤。

（五）软骨和骨损伤

软骨代谢异常是产生骨关节炎的主要原因，骨质疏松可以导致骨膜刺激痛。机理不清。

（六）情感性疼痛

慢性病患者，反复治疗后多惧怕疼痛或痛阈下降。如果痛阈较高，则因失去保护性反应，引发更大损伤和疼痛。

二、 风湿病止痛

（一）抗炎止痛

几乎每一种风湿病都有不同程度的非感染炎症。炎症产生多种致炎物质，止痛必须抗炎。但抗炎药物不一定都具有止痛作用，非甾体抗炎药同时具有抗炎和止痛的作用。其它抗炎药物有糖皮质激素，慢作用抗风湿药物，免疫抑制剂、生化药物、中药等。

（二）止动减痛

对急性期病人，重症病人需要休息。绝对卧床和绝对止动时间过长会造成关节僵直、肌肉萎缩、四肢功能受损、内脏功能减退，慢性期病人只能适当休息，避免剧烈运动或重体力劳动。

（三）心理止痛

疏导心理障碍，让病人了解病情和治疗方案，保持乐观抗病情绪，不过分依赖止痛方法，如实描述疼痛程度，及时减少药物剂量。

（四）综合止痛

采用中医和西医综合止痛手段

（五）治疗原则

治疗目的：减轻症状、缓解病情、减少残废、提高生存。治疗原则：早诊早治、综合治疗、分段变化、长期治疗。用药原则：早期足量、综合用药、分段调整、避免毒副作用。

四、非甾体抗炎药物（NSAID）

（一）药理机制

1853年从柳树皮中提取了乙酰水杨酸钠。1899年德国拜尔合成了Asprin，使用至今。1964年美国史克推出布洛芬。1971年法国Vane发现环氧化酶及其同功能COX—1和COX-2。1989年尼德尔曼发现COX和脂氧化酶在致痛中的作用机制。 近30年，NSAID已由三个母药：阿斯匹林、布洛芬、消炎痛发展成10大类、150余种品种，但其药理机制仍然是通过抑制氧化酶，减少PG和白三烯的浓度并进而阻断致痛增敏环节。现今全球每年NSAID处方量是5亿张，每天3千万人服用NSAID。开发新的药理机制的抗炎镇痛药物是重要研究方向。

(二)、NSAID临床用药特点

1、 NSAID区别

现有NSAID药理机制一样，区分这些药物靠以下几点：1、相对酸度。2、对COX-1和COX-2的抑制程度。3、剂型。4、滑膜和组织渗透力。5、化学结构。6、蛋白结合率。7、半衰期。8、药化学。9、药动学。10、药效学。11、药物副作用。

2、 NSAID特点

现在药物共同特点是：(1)药理机制一样，所以不主张两种药物同时足量使用，因为会使药物毒副作用叠加。2、生物利用度均较高，口服可获疗效，一般情况不主张肌注或静脉滴注。3、大部分药物要经过肝脏解毒，部分药物有肝肠循环、可造成肝、肾损伤。4、口服均有胃肠道反应，用药一年胃粘膜损伤20～51%，胃溃疡穿孔发生率为5%，为A型药物不良反应。发生白细胞减少，过敏性皮疹，多为敏感个体。5、对慢性非感染性炎症吃了不痛，不吃就痛，不是改善病情药物，无免疫抑制作用，在治疗方案中可增加药效，减少用量。除抗炎镇痛外，均有不同程度解热作用。有的药有抗凝作用。近来又发现这类药物可增加癌细胞凋亡，抑制淋巴细胞DNA合成。6、药物剂型齐全，有口服片剂、胶丸、缓释剂、肠溶剂、针剂、静脉针剂、栓剂。霜剂等。

3、 药物选择特点

国外文献总结为：1、个体对那种药物敏感，可继续使用。初用药者，镇痛起效15～150种、抗炎起效1～14天，连用药一个月无效，视为不敏感。连续用药6～9个月，镇痛效果下降，需要加药量，但亦有维持18个月甚至更长时间仍然镇疼效果很好的。对钝化品种需要选择新品种予以更换。2、个体对那种药物耐受性最好，选用那种药物。主要是指胃肠道药物不良反应。这种反应与药物剂型的关系不大，个别人可为无症状胃粘膜病变，甚至小剂量也会发生。药物耐受性和病人服药的依从性密切相关。3、充足的药源，使病人减少频繁换药（病人可方便购买药物）。4、病人可以承受的药物价格。以便维持较长时间用药。

笔者认为应注意以下各项：1、药物品种选择，初发病人尽可能选择对环氧化酶和脂氧化酶均有抑制的药物。选择COX-2抑制特异性强的药物和半衰期长的药物。复发病人或难治病人尽可能选择药理作用新的药或者化学结构新的药。2、剂量选择：初发病人在治疗方案中主张足量给药。但是重症者在炎症控制之前不能完全镇痛，以防活动力过大损伤组织。慢性病人应该完全镇痛和适当活动。完全缓解病人应在治疗方案中完全减掉NSAID药物。3、疗程选择：初发病人3～6个月应达到疼痛消失。病史长者需要终生服最小剂量NSAID。4、配伍原则：在综合治疗方案中，NSAID是不可缺少的组成部分。综合用药可减少剂量，增加疗效。不主张足量联用两种NSAID。5、剂型选择：针剂用于有胃肠粘膜病变者;有消化道吸收障碍者;需要立刻缓解疼痛者;各种口服剂均有较高的生物利用度，同一品种不同剂型联用是允许的。6、个体化原则：通过治疗病人疼痛减轻并可耐受，心情愉快，可自理并从事轻体力劳动。提倡做血药浓度检测。药物PH值愈低，细胞内聚集浓度愈大，愈易影响血、尿PH值。7、减量增效原则。除联合用药外，晚上同服镇静药，白天同服肌松剂。同时用针炙、按摩、中成药、均会达到减量增效。

4、 药物不良反应

对大多数患者胃肠道药物不良反应属A型药物不良反应，少数病人则为B型药物不良反应。常见胃肠道症状有纳差、恶心、呕吐、上腹不适、胃痛、胃烧灼感等。严重胃肠反应有上消化道出血、幽门梗阻、溃疡。增加胃肠道出血的危险因素有：1、溃疡病史。2、并用糖皮质激素。3、年龄>60岁。4、药物剂型。5、酗酒。6、幽门螺旋杆菌感染。7、合并多脏器损伤。8、预防措施没落实。其它A型药物不良反应还有轻度肝功异常、一过性胆红素升高、肾间质损伤、增加出血倾向、头痛和偏头痛等。B型药物不良反应有药物疹、哮喘、白细胞减少、继发性再障等。对于年龄>60岁，有动脉硬化、血肌肝升高、并用利尿剂、低灌流状态和子宫收缩不良患者需慎用NSAID。

(三)NSAID分类

1、 按酶选择性分类

根据对环氧化酶和脂氧化酶活性的抑制，可分成：1、环氧化酶和脂氧化酶双重抑制药，可以抗炎镇痛。2、抑制环氧化酶药，镇痛强抗炎弱。3、抑制环氧化酶激活脂氧化酶药物。镇痛但不抗炎。2、抑制环氧化 药3、抑制环氧化酶，激活脂氧化酶药物，镇痛但不抗炎。

根据对COX1和COX2活性的抑制，可分成：1、抑制COX2选择性较高药物。2、抑制COX-1选择性较高药物。3、抑制COX-1／COX-2无选择性药物。

NSAID的酶选择性作用

2、 按化学结构分类

按是否含有酸根可分成含酸化合物和不含酸化合物。含酸化合物又分成弱酸类、中度酸类和较强酸类。酸度强弱影响血、尿PH值，也影响组织内药物浓度。

3、按药物学特征分类