2015年美国风湿病学会（ACR)年会侧记

2015年美国风湿病学会（ACR)年会侧记

俞建钰林星陈晗陈祥芳吴茂春

单位：福建卫生职业技术学院附属福清医院，福建省福清市医院

【关键词】美国风湿病学会（ACR)；2015年；年会；介绍

2015年美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR)年会于11月6日至11日在美国旧金山召开。和之前的ACR年会一样，今年的年会依然是一个世界风湿病领域学者和医生们交流的平台，依然是一个人潮涌动的盛会（参会者超过16000人），依然是一个知识信息传递的纽带（超过450节讲座，讲者及展示人员超过1000人）。

作为一个世界风湿病学界最高规格的交流会议，会议中展示了本年度世界风湿病学领域最新的进展。临床方面的进展包括：1、公布使用霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）治疗系统性硬化并间质性肺病的最新数据【1】【2】；2、更新抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-NeutrophilCytoplasmicAntibody，ANCA)相关血管炎维持治疗的数据【3】；3、深入探讨微生物和肠道菌群对风湿病患者免疫系统的影响【4-7】。基础医学方面的进展包括：1、新的基因检测方法能让风湿病学研究者更便捷地进行基因测序和数据分析，从而更精确地理解风湿性疾病和症状【8】；2、探索非编码RNA（不翻译为蛋白质但参与基因表达的RNA）的功能，有望获得新的治疗方法【9】；3、T细胞为基础的治疗方法是一种新的肿瘤免疫治疗方法，研究人员将探讨如何将这种方法用于自身免疫病【10】；4、纤维化和新治疗方法的研究，包括针对硬皮病和其他疾病的新的靶向治疗方法【11-14】。本文将对这些的进展做更详细的介绍。

2015年ACR在关节炎方面发布了多个重要的指南或推荐。这次会议上，银屑病与银屑病关节炎研究与评估工作组（GroupforResearchandAssessmentofPsoriasisandPsoriaticArthritis，GRAPPA）发布了2015年银屑病关节炎治疗推荐。【15】。而2014年ACR年会上初步公布的最新类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）【16】和强直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）与放射学阴性中轴脊柱关节炎（Non-radiographicAxialSpondyloarthritis）的治疗推荐【17】，最终版本的公布一再推迟，在2015年年会召开前不久才最终向世人展示它们的风采，同期展示的还有新的风湿性多肌痛（polymyalgiarheumatica，PMR）诊治指南【18】和痛风分类标准【19】，我们也将在随后做进一步介绍。

1.2015年ACR年会重要进展：

1.1临床方面进展：

1.1.1霉酚酸酯（MMF）用于系统性硬化并间质性肺病的治疗。

对于系统性硬化并弥漫性间质性肺病（SystemicSclerosisanddiffuseInterstitialLungDisease，ILD-SSc)患者，环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）治疗12个月能够稳定肺功能、改善呼吸症状，但是停药后24个月这些效果就会消失。是否能够有药物替代CTX作为诱导缓解和长期维持的药物呢？为此，加拿大的PhilipJ.Clements等人通过大型的随机对照研究发现MMF和CTX一样,能够改善患者的肺功能和呼吸症状【1】。而西班牙的JavierNarváez等人尝试着在CTX停药后使用MMF作为维持治疗。结果却让人失望，只有三分之一的患者能够在CTX停药后维持CTX治疗所带来的获益【2】。

1.1.2利妥昔单抗作为ANCA相关血管炎维持治疗药物可减少复发率。

CTX是ANCA相关血管炎（AAV）长期维持治疗的主要药物。但是随着CTX使用时间的延长及累积剂量的增加，潜在的药物不良反应风险也增加，风湿病医生一直在寻找相对安全的替代药物。希腊雅典学者SophiaLionaki等此次会上的发言就是关于AAV长期维持治疗药物方面的研究。他们为CTX维持治疗下多次复发的13位AAV患者使用利妥昔单抗作为维持治疗，结果发现改用利妥昔单抗作为维持治疗后复发率下降，CTX使用剂量也显著下降。这个研究为我们治疗多次复发的AAV患者提供了更多选择，也为探索如何减少CTX长期使用的毒副作用提供了线索【3】。

1.1.3微生物和肠道菌群对免疫系统的影响。

美国学者TejpalGill等研究发现，HLA-B27阳性转基因鼠肠道微环境的改变与脊柱关节炎样症状的发生相关【4】。另一美国学者GreggJ.Silverman等则研究了肠道菌群紊乱与系统性红斑狼疮（Systemiclupuserythematosus，SLE)的关系。结果发现，SLE与肠道菌群紊乱存在相关性【5】。JasonHendrickson等通过马炎症性关节炎模型研究发现，在胶原诱导关节炎开始的阶段就出现了肠道菌群失调【6】。瑞典学者JoseU.Scher等人通过对RA患者的肺泡灌洗液培养菌进行研究，发现培养菌的差异和患者的免疫型有关【7】。

1.2基础医学方面进展：

1.2.1表达量化位点技术有助于发现新的致病基因。

免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）有很多共同的遗传危险因素。遗传多效性的水平存在差异，其中大部分的潜在机制都不清楚。全基因组相关性研究（GWAS）已经发现了数百个IMIDs相关的危险位点，但只有极少的疾病发现了致病基因。近期的精确定位效应提示只有少数的危险变异有编码蛋白。这就提示大部分的危险变异将是调节性基因，通过表达量化位点（ExpressionQuantitativeLoci，eQTL)效应影响疾病风险。比利时学者ElisaDocampo等通过在GWAS位点中使用顺式eQTL法找到了IMIDs的新候选基因，并以征象、振幅和靶组织的形式阐述基因多效性效应。这种研究方法为IMIDs发病机制的发现开启了明灯【8】。

1.2.2小RNA有望在RA的生物学及药物研究中发挥重要作用

小RNA（microRNA，miRNA）是一种内源性非编码的短链RNA，它能够抑制特定信使RNA（mRNA）的转录。日本学者YukinoriOkada通过研究发现，RA、预计肾小球滤过率、成人身高等人体特征与miRNA-靶基因网络相关信号的富集相关性大，其中与RA的相关性最大。他们认为miRNA有望在RA的生物学及药物学研究中发挥重要的作用【9】。

1.2.3动物狼疮模型对针对CD4+T细胞的治疗有效

细胞代谢影响着T细胞的功能，而T细胞受体介导的活化增强细胞代谢，底物的使用调节效应器功能。对于狼疮患者，自身反应性CD4+T细胞起着关键作用，帮助B细胞产生高亲和力的自身抗体。美国学者LaurenceMorel等在马狼疮模型中，通过调节CD4+T细胞的代谢进行治疗，结果显示：在马模型中，抑制葡萄糖代谢对所有的病因均有效。抑制线粒体氧化对干扰素γ诱发的模型效果更好，抑制糖酵解对I型干扰素诱导的模型效果更好【10】。

1.2.4治疗皮肤纤维化的新药

系统性硬化以皮肤的纤维化为特征性表现，现有药物的治疗效果并不理想。此次会议中，美国、德国和日本的学者分别展示了各自在试验室发现的抗纤维化新药。美国学者PeterJ.Wermuth等人在细胞研究中使用沙利霉素，发现它能够抑制皮肤纤维母细胞中与纤维化相关基因的表达，从而提出沙利霉素有望成为治疗系统性硬化患者纤维化的新药【11】。德国学者ChristianeMaier等人通过对磷酸二酯酶4抑制剂（phosphodiesterase4inhibitor，PDE4i）的研究发现，它能够抑制M2巨噬细胞释放促纤维化细胞因子从而抑制纤维化的发生【12】。另一组德国学者PeterSandner等则对鸟苷酸环化酶利奥西呱进行研究，发现它在试验室里能够减轻皮肤增厚、肌纤维母细胞分化及胶原沉积【13】。日本学者也通过细胞研究发现甘草甜素对病理性皮肤纤维化及血管病（与系统性硬化相似）有预防或治疗效果【14】。

22015年以来ACR更新的部分指南：

2.12015强直性脊柱炎及放射学阴性中轴脊柱关节炎治疗推荐【17】

该治疗推荐分为两个部分，一部分针对AS，一部分针对放射学阴性中轴脊柱关节炎。重点在AS。

2.1.1对于AS患者活动期的治疗推荐包括：

2.1.1.

1强推荐使用非甾体抗炎药（non-steroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs）；有条件的推荐NSAIDs持续治疗，而非按需治疗；不推荐特定的NSAIDs作为优先选择。2、对于AS活动期使用NSAIDs治疗无效的患者，有条件地反对使用慢作用抗风湿药物；对于AS活动期使用NSAIDs治疗无效的患者，强烈推荐使用肿瘤坏死因子拮抗剂（tumornecrosisfactorinhibitor，TNFi）治疗；不推荐特定的TNFi作为优先选择，除非患者合并炎症性肠病或复发性虹膜炎；对于AS活动期使用NSAIDs治疗无效且有使用TNFi禁忌症的患者，有条件推荐慢作用抗风湿药，而不是非TNFi生物制剂。

2.1.1.2对于AS活动期使用首个TNFi治疗无效的患者：部分推荐另一种TNFi制剂而不是加用慢作用抗风湿药；有条件推荐另一种TNFi制剂而不是非TNFi生物制剂；对于AS活动期患者，强推荐不使用全身糖皮质激素应用。

2.1.1.3对于局限性骶髂关节炎NSAIDs治疗失败的AS患者，有条件推荐局部注射糖皮质激素；对于中轴病变稳定而有活动性附着点炎、NSAIDs治疗失败的AS患者，有条件推荐局部注射糖皮质激素。应避免跟腱、膝、股四头肌腱做肌腱周围注射；对于中轴病变稳定而有外周关节炎、NSAIDs治疗失败的患者，有条件推荐局部注射糖皮质激素。

2.1.1.4对于AS活动期患者康复治疗推荐：强推荐物理治疗；有条件推荐物理治疗干预（监护下运动）优于被动物理治疗干预；有条件推荐陆地物理治疗干预优于水上治疗。

2.1.2稳定期AS患者的治疗推荐包括：

2.1.2.1稳定期AS患者药物治疗：有条件推荐按需NSAIDs治疗优于持续NSAIDs治疗；对于使用TNFi联合NSAIDs治疗的稳定期AS患者，有条件推荐继续使用TNFi单药优于继续使用联合用药；对于使用TNFi联合慢作用抗风湿药的稳定期AS患者，有条件推荐继续TNFi单药治疗优于继续联合用药。

2.1.2.2.对于稳定期AS患者的康复治疗：强推荐物理治疗。

2.1.3活动期或稳定期AS的治疗推荐：有条件推荐定期使用验证的AS疾病活动度评分监测病情活动度；有条件推荐定期监测C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）或血沉；对于活动期或稳定期AS患者，有条件推荐自主背部锻炼；对于活动期或稳定期伴有脊柱融合或严重脊柱骨质疏松的AS患者，强烈推荐不要做脊柱推拿或按摩。

2.1.4AS并特定功能障碍或残疾者的治疗推荐：

AS伴严重髋关节炎者，强推荐全髋关节置换术；严重脊柱背曲的AS患者，有条件推荐不用做选择性脊柱截骨术；AS伴急性虹膜炎患者，强推荐眼科医师治疗以降低这个时期疾病严重程度、病程或并发症；AS伴复发性虹膜炎患者，有条件推荐使用外用糖皮质激素方便患者在家中使用，以降低虹膜炎的疾病严重程度或病程；对于AS伴复发性虹膜炎患者，有条件推荐使用英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗，而非依那西普，以减少虹膜炎的发作频率；AS伴炎性肠病者：不推荐优先选择降低炎性肠病症状恶化风险的特定NSAID；强烈推荐TNFi单克隆抗体而不是依那西普。

2.1.5教育和预防治疗：

对于AS患者，有条件推荐参加正式的病友会或个人自助疾病教育；对于AS患者，有条件推荐跌倒评估及咨询；对于AS患者，有条件推荐使用双能X线（dualenergyX-rayabsorptiometry，DXA）筛查骨量减少或骨质疏松；对于AS伴骨赘形成或脊柱融合的患者，有条件推荐使用DXA筛查脊柱和髋部的骨质减少或骨质疏松，而非只筛查髋部或非脊柱部位；强推荐不需要使用心电图筛查心脏传导异常；强推荐不需要使用心脏超声筛查瓣膜性心脏病。

2.1.6放射学阴性中轴脊柱关节炎的治疗推荐：

对于放射学阴性中轴脊柱关节炎活动期的患者，NSAIDs治疗失败，有条件推荐使用TNFi治疗。

2.22015年ACR的RA治疗指南【16】

ACR的RA治疗指南在2012年推出后，生物制剂研究方面有了很大的进展。在此基础上ACR适时推出了2015年的治疗指南，进一步指导临床医师治疗方案的选择。该指南在2014年的ACR年会上开始提出，本来预计2015年第一季度发布的正式全文，一直推迟到2015年的11月才向世人展示风采，而正式的发表将在2016年2月份。以下介绍指南中的推荐部分，对于强推荐的条款做特别说明。

2.2.1早期有症状RA患者的推荐：

2.2.1.1无论疾病活动度如何，推荐目标治疗（证据级别低，强推荐）；

2.2.1.2如果疾病活动度低，患者未使用过DMARD，那么，DMARD单药（推荐甲氨蝶呤，methotrexate，MTX）优于联合用药（包括2种和3种DMARD），证据级别低，强推荐；

2.2.1.3如果疾病活动度为中或高，患者未使用过DMARD：DMARD单药（推荐MTX）优于联合用药（包括2种和3种DMARD），证据级别中高（优于2药联合为中，优于3药联合为高）；

2.2.1.4DMARD单药治疗（加用或不加用糖皮质激素）后疾病活动度仍然为中或高：DMARD联合治疗或TNFi或非TNFi生物制剂（加或不加用MTX，没有优先顺序）优于继续DMARD单药治疗。证据级别低，强推荐；

2.2.1.5如果DMARD联合治疗后疾病活动度仍然为中或高：TNFi单药治疗优于托法替尼单药治疗（证据级别低）；TNFi+MTX优于托法替尼+MTX（证据级别低）；

2.2.1.6如果DMARD或生物制剂治疗后疾病活动度仍为中或重，加用小剂量糖皮质激素（证据级别中低）；

2.2.1.7如果疾病复发，加用短疗程低剂量糖皮质激素（尽可能缩短使用时间，使用最小有效剂量）。

2.2.2确诊RA患者的推荐：

2.2.2.1无论疾病活动度，推荐目标治疗；证据级别中，强推荐；

2.2.2.2如果疾病活动度为低，患者未使用过DMARD，推荐DMARD单药治疗（尤其推荐MTX）优于TNFi；证据级别低，强推荐；

2.2.2.3如果疾病活动度为中或高，患者未使用过DMARD，推荐DMARD单药治疗（尤其是MTX）优于托法替尼，也优于DMARD联合用药；证据级别高和中；

2.2.2.4DMARD单药治疗后疾病活动度仍然为中或高，推荐加用传统DMARD或TNFi或非TNFi生物制剂或托法替尼（可以加或不加用MTX）优于DMARD单药继续治疗；证据级别中或非常低，强推荐；

2.2.2.5TNFi单药治疗后疾病活动度仍为中或高，加用一种或两种DMARD优于继续TNFi单药治疗；证据级别高，强推荐；

2.2.2.6使用TNFi单药治疗后疾病活动度仍为中或高，使用非TNFi生物制剂加或不加MTX优于TNFi加或不加MTX；使用非TNFi生物制剂加或不加MTX优于托法替尼加或不加MTX；证据级别低至非常低；

2.2.2.7如果非TNFi生物制剂单药治疗后疾病活动度仍为中或高，使用另一种非TNFi生物制剂加或不加MTX优于托法替尼加或不加MTX；证据级别非常低；

2.2.2.8先后使用2种或以上TNFi治疗后疾病活动度仍为中或高，使用非TNFi生物制剂优于另一种TNFi或托法替尼；证据级别低；

2.2.2.9使用多种TNFi治疗后疾病活动度仍为中或高，在无法使用非TNFi生物制剂时使用托法替尼加或不加MTX优于另一种TNFi加或不加MTX；证据级别低；

2.2.2.10使用至少一种TNFi和至少一种非TNFi生物制剂后疾病活动度仍为中或重度，首先使用另一种非TNFi生物制剂加或不加MTX优于托法替尼加或不加MTX；如果无效，改为托法替尼加或不加MTX。证据级别非常低；

2.2.2.11、如果DMARD、TNFi或非TNFi生物制剂治疗后疾病活动度仍为中或重，加用短程小剂量糖皮质激素；证据级别中至高；

2.2.2.12、如果DMARD、TNFi或非TNFi生物制剂治疗过程中出现疾病活动，加用最短疗程最低剂量糖皮质激素；证据级别极低；

2.2.2.13、如果患者症状缓解：减量DMARD，再减量TNFi或非TNFi生物制剂或托法替尼；证据级别中至非常低；

2.2.2.14、如果疾病活动度低，推荐继续DMARD治疗；继续TNFi、非TNFi生物制剂或托法替尼；证据级别高至非常低，强推荐；

2.2.2.15、如果患者疾病缓解，不要停用所有RA治疗药物；证据级别非常低，强推荐。

注：

早期RA：RA病程/症状大于等于小于等于6个月，病程是指患者症状/疾病出现的时间长短，并非指RA诊断时间的长短

确诊RA：RA的病程/症状大于6个月，或符合ACR的1987年RA标准

疾病活动度：根据不同的评分系统分类低、中或重度。根据内容部分的反馈，将中度和重度活动度归在一起，和2012年ACR的RA治疗推荐一样

2.4PMR诊治推荐【18】

PMR是一种对患者生活质量影响很大的疾病。ACR自1990年发布诊治指南后20多年未再更新。随着人们对这种疾病认识的增加以及临床数据的增多，ACR在2015年发布了新的PMR诊治推荐。

PMR的治疗推荐包括：

2.4.1.强推荐PMR患者使用糖皮质激素而非NSAIDs治疗，除了短时间因为其他疾病使用NSAIDs和/或止痛药物。对于止痛药物没有特别推荐。

2.4.2.强推荐PMR患者使用最低有效剂量糖皮质激素治疗。

2.4.3..有条件推荐使用最低有效剂量糖皮质激素（每日剂量12.5-25mg强的松或等效激素）作为PMR初始治疗的剂量。对于复发风险较高而不良反应事件风险较低的患者初始治疗剂量应选择较大剂量（每日12.5-25mg的范围内），有激素相关合并症（如糖尿病、骨质疏松、青光眼等）和其他糖皮质激素相关副作用者，推荐较低剂量。有条件不推荐初始剂量小于等于7.5mg每日，强推荐初始剂量不超过30mg每日。

2.4.4.强推荐个体化剂量减停方案，规则监测患者的疾病活动度、实验室标志物和不良反应。以下是推荐的糖皮质减停方案：

A.起始治疗：在4-8周内减至口服强的松或等效激素每日10mg。

B.复发的治疗：增加强的松至复发前剂量，并逐渐减量（4-8周内）减至复发发生的剂量。

C.一达到缓解就开始减量（根据起始和复发治疗）：每4周减每日用量1mg（或使用10/7.5mg每日交替的方法每日减1.25mg）直到停用后依然能够维持缓解。

2.4.5.有条件推荐甲强龙肌注替代口服糖皮质激素。使用口服糖皮质激素还是甲强龙肌注目前还存在分歧。1个临床研究中使用了120mg甲强龙肌注，每3周1次。

2.4.6.有条件推荐每日口服单次糖皮质激素治疗PMR，除了一些情况：如糖皮质激素用量减至低剂量范围（强的松或等效激素，5mg每日）时出现严重夜间疼痛。

2.4.7.有条件推荐糖皮质激素基础上早期加用MTX,尤其是那些复发风险高和/或治疗时间延长，以及合用其他药物使糖皮质激素相关不良反应更易发生的患者；随访患者出现复发但糖皮质激素效果不好或出现糖皮质激素相关不良反应者也可考虑MTX。临床实践中MTX使用剂量为7.5–10mg/周。

2.4.8.强推荐不使用TNFa抑制剂治疗PMR。

2.4.9.有条件推荐PMR患者进行个体化锻炼计划以维持肌肉大小与功能，并降低跌倒的风险，尤其是年纪较大、长期使用糖皮质激素及易骨折的患者。

2.4.10.强推荐不使用中成药“养和胶囊”与“必清胶囊”治疗PMR患者。

2.5痛风分类标准

ACR在2014年发布了新的痛风治疗推荐，指导临床医师更规范地治疗痛风及高尿酸血症。在2015年则发布了最新的痛风分类标准，进一步提升风湿科医师对痛风的诊断能力。指南共有三个标准，分别是入选标准、充分标准和诊断标准，三个标准有步骤地逐层递进，相互补充。

第一步：入选标准，符合入选标准者才对照诊断标准：至少发作一次外周关节或滑囊肿胀、疼痛

第二步：充分标准，只要达到了就可以诊断痛风，不需要使用诊断标准：

肿痛关节或滑膜处（如滑囊液）或痛风石处检出尿酸钠（monosodiumuratemonohydrate，MSU）结晶

第三步：诊断标准（不符合充分标准），以下各项得分大于等于8分可诊断痛风：

2.5.1临床

2.5.1.1发作期关节滑膜受累情况：

踝关节或足中部，以单关节或寡关节形式受累，不累及第一跖趾关节：1分

累及第一跖趾关节，以单关节或寡关节形式受累：2分

2.5.1.2发作时出现受累关节皮肤发红（患者自述或医师观察到）、受累关节无法承受触压、行走极度困难或受累关节无法运动；有1个特征1分，2个特征2分，3个特征3分。

2.5.1.3发作持续时间：

至少符合以下2条，无论是否抗炎症治疗：24小时内疼痛达到高峰；症状出现到缓解不超过2周；发作后症状可完全缓解；

出现1次典型发作1分，出现2次典型发作2分

2.5.1.4痛风石临床证据

呈结节状，局部皮肤透明，破裂后流出白色粉笔屑样液体，常与血管重叠，位于典型部位：关节、耳、鹰嘴窝、指腹、肌腱（如跟腱）

有，4分

2.5.2实验室：

2.5.2.1血尿酸水平：使用尿酸酶法测定。最好能在患者使用降尿酸药物前且距离急性发作期超过4周（发作间期）。如果有条件多查几次。

记录最高尿酸值（无论何时检查）：

小于4mg/dl(小于0.24mmol/l)，-4分

6–8mg/dl(0.36–小于0.48mmol/l)，2分

8–小于10mg/dl(0.48–小于0.60mmoles/liter)，3分

大于等于10mg/dl(大于等于0.60mmoles/liter)，4分

2.5.2.2肿痛关节或滑囊的滑膜炎分析（应由培训过的医师检测）

MSU阴性：-2；未检测：0分；

2.5.3影像

2.5.3.1肿痛关节或滑囊处有尿酸沉积的影像证据：

超声见双轨征或双能CT（dual-energycomputedtomography，DECT）见尿酸沉积

有（无论超声或DECT阳性）：4分；无法做：0分；

2.5.3.2有痛风相关关节破坏的影像证据:

手和/或足传统放射片显示至少1处侵蚀

有，4分；无法做：0分。

3参考文献

【1】ClementsPJ,TashkinD,RothM,etal.TheSclerodermaLungStudyII(SLSII)ShowsThatBothOralCyclophosphamide(CYC)andMycophenolateMofitil(MMF)AreEfficaciousinTreatingProgressiveInterstitialLungDisease(ILD)inPatientswithSystemicSclerosis(SSc)[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).

【发表于《风湿病与关节炎》2016（3）】