糖尿病合并冠心病的介入治疗

糖尿病病变的处理策略

周忠江

目前全世界糖尿病（DM）患者已达2.5亿，2030年将增至3.8亿。2002年美国DM患者1820万，占总人口的6.3%，每年约22.5万人死于DM。我国DM继印度之后居全球第二，每天新发 3000例，总数超过4000万，尚有2000万糖尿病前期病人。我国心脏调查显示，77%的CAD患者合并高血糖，其中糖尿病占53%，糖尿病前期占24％；另外研究发现40～50％的DM患者罹患CAD，此类患者年龄偏低，并发症多，预后差^[1]。

一、病理生理

2004年美国糖尿病协会提出心脏病是糖尿病死亡的首要原因，心血管死亡是非糖尿病的2～4倍，约65%的糖尿病患者死于心梗和脑卒中。糖尿病患者冠心病发病率增高的原因尚不十分清楚，高血糖、肥胖、高血压、血脂紊乱、高纤维蛋白原血症、高胰岛素血症、氧化应激等导致内皮细胞损伤、平滑肌细胞功能紊乱、血小板功能和凝血异常、脂质沉积，最终形成突向管腔的粥样斑块，使管腔狭窄、血流受阻，导致心肌缺血、缺氧。由于冠脉管腔斑块负荷较大并且斑块多不稳定，极易发生斑块破裂和血栓形成，同时冠状动脉储备下降，导致ACS等心脑血管事件发生^[2,3]。

糖尿病患者行冠状动脉介入治疗（PCI）时，术中并发症多见，由于术后再狭窄发生率较高，致使介入治疗远期疗效及预后较差。由于发生糖尿病心肌病及糖尿病神经病变，糖尿病合并冠心病患者很少表现为稳定型心绞痛，发生心肌缺血时往往无典型胸痛，故常导致再灌注延迟，生存降低^[4]。

二、病变特点

作 者：周忠江，男，副主任医师，讲师，e-mail:zzj2001911@126.com 通讯作者：侯玉清，男，主任医师， 教授，e-mail：hyq@fimmu.com

糖尿病合并冠心病时病变更加严重、复杂，常以小血管、长病变为主，管腔显著狭小。常出现弥漫病变、多支病变、远端病变、小血管病变、左主干病变、分叉病变，侧支循环较差等病变特征，同时冠心病合并糖尿病是高危亚组病人，死亡率和致残率均较高。多个血管内超声研究显示，糖尿病合并冠心病患者参照部位冠状动脉管腔面积（CSA）明显小于非糖尿病患者，反应斑块负荷及内膜增生的外弹力膜面积远远大于非糖尿病，提示冠脉缺乏对内膜过度增生的重塑反应能力^[5]。Stein观察了1133 例糖尿病和9300例非糖尿病患者支架置入5年的随访资料，发现死亡、再梗死、CABG和再次PCI在糖尿病患者明显升高；糖尿病患者5年生存的独立预测指标为年轻、左室功能、单支病变和非胰岛素依赖等；同时发现糖尿病患者参照血管﹤3mm的术后再狭窄明显高于非糖尿病，再狭窄率可达40%以上，甚至50-70%。

三、血运重建

近20余年来，冠心病介入在我国得到了迅猛发展，已与传统的药物及冠状动脉旁路移植构成三大重要治疗基础。鉴于糖尿病合并冠心病的复杂性以及目前仍然缺乏针对该类人群令人信服的循证医学证据，此类患者血运重建方式的选择仍然存在较大争议^[7,8]。

一) 冠脉球囊血管成形术（PTCA）

自Gruentzing于1977年发明PTCA以来，适应症从冠脉近端单一、局限病变发展到应用于多支血管复杂病变以及糖尿病三支病变，实践中发现糖尿病对介入术后疗效影响颇大并引起很大关注。虽然糖尿病人PTCA术后的即刻临床疗效和冠脉造影结果与非糖尿病患者相似，但长期疗效明显欠佳。著名的旁路血管成形术与PTCA对比临床实验研究（BARI研究）纳入1829名多支血管病变患者；其中糖尿病占19.5%，该研究显示糖尿病病人接受CABG治疗7年存活率为76.4%，而PTCA组则仅为55.7%；且PTCA后需再次血管重建的比例要显著高于非糖尿病患者，同时发现糖尿病病人接受内乳动脉（IMA）桥的存活率显著高于大隐静脉桥。Van Belle 等认为糖尿病病人PTCA术后急性管腔闭塞及再狭窄导致的慢性闭塞是术后死亡增高的重要因素。冠脉血管成形术和冠脉搭桥术比较试验（CABRI）和北新英格兰心血管疾病研究得出同样结论，即PTCA的死亡率远远高于CABG。Emory大学的回顾性观察研究分析了多支病变的糖尿病人PTCA（n=1057）和CABG（n=2088)10年随访，提示胰岛素依赖组中接受PTCA治疗是远期死亡率增加的独立危险因素。基于上世纪八十年代多个循证研究，现今糖尿病患者已不主张单纯PTCA。

二) 冠脉支架术

为克服单纯PTCA术后的急性闭塞，冠脉内支架植入术应运而生，STRESS和BENESTENT试验证实与PTCA相比, 临床成功率提高并且显著降低了远期死亡、CABG和再次PCI，之后超过80%的介入手术伴随支架植入。ARTSⅠ、SoS及MASS II试验均证实裸金属支架暴露无遗的弊端—术后较高的再狭窄（30-40%），尤其使用于糖尿病患者，使其很快在上世纪九十年代退出冠脉介入历史舞台。

2002年后药物洗脱支架(DES)的广泛应用和ARTSⅡ^[6]试验为糖尿病多支血管病变的血管重建策略带来新的思路。一系列多中心、随机、双盲临床试验均证实，药物洗脱支架（DES）能显著降低冠状动脉支架内再狭窄率和靶血管再次血运重建率，明显改善患者预后。在SIRUS研究的亚组分析中，有131例糖尿病接受雷帕霉素洗脱支架（SES）治疗，在TAXUS IV研究的亚组分析中，有155例糖尿病病人接受慢释放紫杉醇洗脱支架（PES）治疗，两种DES与BMS相比12个月随访结果时， DES组有低的TRL、TVR、TVF和MACE事件发生率，在TAXUS IV研究中，非胰岛素治疗的糖尿病的TLR要低于胰岛素治疗的糖尿病患者。已发表的DIABETES研究中（160例糖尿病）、2005年TCT公布的DECODE研究（120例糖尿病）及2006年TCT公布的SCORPIUS研究（190例糖尿病），再次比较了SES和BMS疗效，均显示CYPHER支架在糖尿病患者中具有与裸金属支架相当的安全性和出色的减少再狭窄疗效。

鹿特丹的单中心前瞻性Cypher和Taxus治疗糖尿病注册研究中，293例糖尿病病人接受SES（145例）或PES（148例）治疗。两组1年的MACE、TLR和TVR无差异，但PES组的氯吡格雷使用时间比SES长，血小板糖蛋白Ⅱb/IIIa受体拮抗剂使用率也高于后者（分别为28%和18%）。ISAR-DIABETES研究纳入了250例糖尿病患者，造影随访结果显示支架段内的再狭窄率CYPHER支架好于TAXUS（4.9％对13.6％，P＝0.03），CYPHER晚期管腔丢失率（LL）好于TAXUS，TLR几乎是TAXUS的50％，提示SES有很好的抗再狭窄能力，但两组临床结果未显示差异。SIRTAX随机对照研究随访一年，显示糖尿病组中MACE的发生率CYPHER支架明显好于TAXUS组（10.2％对20.4％，P<0.04）。Windecker 荟萃分析汇总了ISAR-DESIRE，ISAR-DIABETES，REALITY和SIRTAX随机对照研究的结果，显示出CYPHER支架在TLR方面的优势。美国2005年进行的一项大型多中心前瞻性注册（STENT）研究，观察了5566例仅使用SES或PES的患者，其中糖尿病患者1680例。1182例NIDDM患者中植入PES 570例，SES 612例；498例IDDM患者中235例植入PES，263例植入SES，9个月随访显示两组临床事件无明显差异，但胰岛素治疗组校正相关因素后PES明显好于SES（危险性下降52％，P＝0.05）。但是由于此项研究为注册研究，虽然样本量较大，仍需多中心随机对照研究资料证实。
上述研究证实DES可显著降低术后再狭窄，而SES的效果可能更佳。尽管如此，应该看到即使应用DES，糖尿病仍是再狭窄而需要再次血运重建和发生MACE的独立危险因素。

三) CABG
自PCI诞生以来，PCI与CABG在糖尿病、左主干、三支病变、小血管等高危患者的比较和争论持续至今，尚无共识。上世纪的BARI试验证实糖尿病尤其是伴左室功能不良病人, CABG远期疗效好于多支血管PTCA^[9,10]。ARTS试验比较了BMS和CABG处理糖尿病合并冠心病的临床疗效，因再狭窄而需多次次血管重建在BMS组明显增高(21.0%:3.8%)，而使CABG成为治疗糖尿病多支血管病变的理想选择，同时亚组分析显示CABG的1年死亡率比PCI明显低(3.1%比6.3%)，但CABG导致脑卒中增加(4.2% vs 0%)。2008年ESC公布的迄今为止最大规模的在DM及多支血管病变患者对比CABG与PCI的试验（CARDIa研究）显示接受CABG的患者生存率高于PCI，与预期一致的是PCI组再次血运重建高于CABG,但1年随访资料显示两组复合终点及单项终点无显著差异。提示在不愿手术或手术高危的患者，PCI是一安全、有效的替代选择。2009年6月公布的BARI 2D研究^[11]（入选2368例糖尿病）虽然没有直接对比PCI及CABG对2型DM合并稳定型冠心病的效果，但5年MACE随访资料提示CABG生存优于PCI，尤其在使用胰岛素增敏剂控制血糖亚组。2008年9月及2009年9月ESC分别公布了欧洲62个地区和美国23个地区1800例患者（包括DM）参加，由介入学者及外科专家组织直接比较TAXUS及CABG疗效的令人振奋的SYNTAX研究^[12]1年及2年随访结果，数据提示对于SYNTAX评分中危（23-32）、高危（≥33）患者，CABG由于克服PCI较高的再次血运重建及死亡，应作为大部分包括糖尿病患者的首选；然而由于CABG术后1月较高的脑卒中，对于评分低的患者（0-22），PCI是较好的选择，CABG不再是患者唯一的治疗^[9,10]。

综上所述，糖尿病合并冠心病的处理策略依然存在较大的挑战，经过几代介入及心外科专家的不懈探索和艰苦努力，DES已成为糖尿病患者进行血运重建的重要手段，尤其在当前CABG远未普及及发展的我国。尽管药物支架在DM的应用已取得了可喜的实践经验和临床疗效。但在这一特殊高危人群中，DES的证据多为回顾性的，还需更多大规模设计严谨的前瞻性研究进行检验