中药联合大剂量干扰素对皮肤恶性黑色素瘤术后的辅助治疗

皮肤恶性黑色素瘤是皮肤恶性肿瘤首位死亡原因【1】，其对放化疗不敏感。干扰素是唯一被证实能够延长生存率（OS）的药物［2］，但是至今无合适的治疗策略提高已发生转移患者的生存率【3】。目前靶向抑制BRAF(V600E)突变黑色素瘤的靶向药物（如ipilimumab和 vemurafenib）有很高的疗效 但易产生耐药，且耐药后的黑色素瘤又可以重新快速生长【4】。所以寻求更好的皮肤恶性黑色素瘤术后辅助治疗方法就显得尤为迫切。人参皂苷（Ginsenoside）主要存在于人参属药材中。人参皂苷通过调控肿瘤细胞增殖周期、诱导细胞分化和凋亡来发挥抗肿瘤作用[7，8]。我们联合应用中药人参皂苷和大剂量干扰素作为皮肤恶性黑色素瘤术后辅助治疗，取得了较好效果。

临床资料与方法

20例皮肤恶性黑色素瘤术后患者，男15例，女5例。年龄为40—72岁，10例患者同时有糖尿病和高血压病史，病灶多位于手足部位，大部分发生在局部转移5例，远处淋巴结转移3例，肺转移1例。

方法：

1.心理干预 邀请心理专业人员和主治医师一起对患者进行心理心理辅导要能符合当前医学上提倡的生物-心理-社会模式。首先要对病人及亲属解释病情，说明可能会产生不良情绪如愤怒，恐惧，绝望等，配偶关系和家庭对病人的影响，共同商量治疗方案，缓解不良情绪。每次谈话的目的就是使病人能进行心理调节，使病人能重新掌控自己的生活。

2.干扰素治疗 患者无其他疾患情况下予以大剂量干扰素α－２ｂ（甘乐能）治疗（1200IU皮下注射，每日一次，连续7日。三月一疗程，连续8个疗程）。治疗过程中注意观察患者白细胞的数量，如低于正常则予以升白细胞的药物，如果患者出现发热则予以降温治疗。

3.中药人参皂苷治疗 患者确诊为皮肤恶性黑色素瘤后，予以口服中药人参皂苷（0.25g，饭前1小时口服，每日2次），每月服用三周。

结果：20例患者中有一例患者没有按时进行治疗而死亡，其余患者从2012年至今未见死亡，治疗过程中发现局部以及远处转移的病灶均消失。疗程中除了应用干扰素治疗出现感冒症状以及部分患者出现白细胞降低外，未见其他并发症。

典型病例：

病例1：患者，女，70岁，2012.7月因“左手拇指指端黑色肿物1年”于当地医院切除后病检为“恶性黑色素瘤”。于我院行手术截指，术后予以每3月一次的干扰素α-2b治疗，术后3月左手拇指截指处再次出现肿块，再次切除病检为恶性黑色素瘤，表明术后复发。6月后左手拇指截指处肿块再次复发，逐渐变大并出现破溃、左前臂、腋窝以及肺部转移。2013.12月手术清除破溃的肿块后创面暴露、抗感染以及纠正贫血等姑息治疗，以上表明干扰素术后辅助治疗无效。2014年1月患者开始服用中药人参皂苷， 3个月内肿块未复发，创面逐渐愈合，服用人参皂苷6月后经浅表淋巴结超声和肺部CT检查显示左前臂以及腋窝肿大的淋巴结逐渐变小并消失，9个月后肺部转移灶消失，现在患者生活状况良好，仍继续口服中药人参皂苷（图1,2,3），至今已经3年。

图1，左手拇指截指后复发的肿块

图2，复发的肿块破溃呈菜花状

图3，服用人参皂苷后肿块未复发，创面愈合

病例2：

女，72岁，以“右足底渐增大肿物50年余”为主诉入院.右足侧位X线片以及ECT均显示第2.3楔骨病变，全身浅表淋巴结超声检查未见异常，术前病检为恶性黑色素瘤，术后予以干扰素α-2b治疗同时服用中药人参皂苷。3月后复查右足侧位片以及ECT均显示骨未见异常，浅表淋巴结超声检查未见异常。至今已经3年。

病例3：

患者，女，65岁，以 “右大腿根部皮肤黑色素瘤术后复发3月”入院。术前检查件右侧腹股沟淋巴结肿大，再次行手术切除，进一步确认复发肿块为恶性黑色素瘤，术后予以心理干预、干扰素和人参皂苷治疗，每3月复查一次未见复发及转移，且右侧腹股沟淋巴结未见肿大，至今已经3年。

病例4：

患者，男，62岁，以“右足渐增大肿物8个月，伴反复破溃5个月”为主诉入院。术前检查右侧腹股沟淋巴结明显肿大有转移，术后予以干扰素治疗，并要求患者口服中药人参皂苷，但是患者依从性较差，没有口服人参皂苷，也没有在3月后进行干扰素治疗。5月后出现右侧腹股沟淋巴结增大明显，右下肢肿胀明显，全身浅表淋巴结超声以及腹部CT均显示右侧多个腹股沟淋巴结肿大，最大的为13.6cm×9cm×3cm，立刻予以口人参皂苷干扰素治疗，一月后进行全身浅表淋巴结超声和腹部CT显示：腹股沟肿大淋巴结未见肿大，右下肢肿胀消退。由于患者

依从性差，发现肿块消失再次没有按照医嘱口服中药人参皂苷和干扰素治疗，1月后腹股沟肿块再次出现，再次口服人参皂苷，效果不佳，患者于术后15个月后死亡。

讨论：

干扰素α（IFN-α）和聚乙二醇化干扰素α-2b是目前唯一被批准用于具有高复发风险的黑色素瘤切除后辅助治疗的药物[2，3],但是最佳剂量和持续时间不确定。

IFN-α的作用机制主要表现在免疫调节， IFNa绑定于细胞表面受体后引起许多信号通路的活化，主要是JAK-STAT通路，还涉及几个免疫调节通路。在美国，高剂量的IFN-α2b的（HDI）被美国癌症联合委员会（AJCC）批准用于IIB-III期黑色素瘤。欧洲采用中间剂量(e.g.10 MIU for 5 days/week for 4 weeks then 3 times/weekfor 1–2 years) ，低剂量(e.g. 3 MIU 3 times/week for 6–18months)IFN的用药方案。2项临床试验（EST1684 和ECOG1694）证实大剂量干扰素辅助治疗能改善黑色素瘤患者的总生存［9，10］。至今无合适的治疗策略提高已发生转移患者的生存率[4]。

2013年5月美国FDA同时批准了达拉菲尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）两种小分子靶向药物的上市。dabrafenib是一种激酶抑制剂，适用于BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者。 trametinib 是一种丝裂原活化蛋白激酶（MEK） 抑制剂，适用于BRAFV600E 或BRAFV600K突变、既往未接受过BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者。BRAF抑制剂的相继上市振奋人心，但BRAF 突变的黑色素瘤患者仅有25%--50%,对于50%--75%无BRAF 突变的晚期黑色素瘤患者治疗仍面临如何选择的问题。而且这些药物在体内所产生的效应是短暂的，大多数患者在不到1年内就产生了耐药，耐药后的黑色素瘤又可以重新快速生长【4】。也有研究认为，他汀类和贝特类药物（降血脂类药物），NSAIDs 抑制环氧化酶，Vitamin D，维甲酸等可以作为皮肤黑色素瘤的化学预防，后经研究证实是不可能的[11]。

人参皂甙具有多种医疗作用，如抗氧化，抗衰老，抗癌，适用和其他健康促进活动[12]。以往研究已经证实了它能在多个环节上抑制多种肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞凋亡等［13，14］。据Ｔａｎｇ 报道［15］，人参皂苷Ｒｈ２ 也能抑制肿瘤侵袭及转移的发生。其可能涉及多种机制[16，17，18]。 近来研究表明：人参皂苷可能是潜在的天然产物作为酪氨酸酶抑制剂来抑制恶性黑色素瘤[19]。

患者确诊皮肤黑色素瘤后常会表现出恐惧，绝望，在希望与放弃中游移，无心顾及人际关系和工作[20]。新近神经精神免疫学的研究表明，心理失衡会通过大脑引起精神，神经系统，免疫系统和内分泌系统的变化[21]。

癌症的发生与发展都受心理状态直接或间接的影响[21]，其影响的机理是：在心理状态发生改变时，大脑分泌的激肽即发生改变，因此受大脑控制的内分泌也随着变化，这就直接影响人体的免疫功能，失去对癌症细胞的监视，识别，吞噬功能而增殖，最终使用癌症进一步恶化，因此，保持良好的心理状态是防治癌症的基本措施之一。本组患者经专业的心理医师进行心理干预后患者对癌症的认知以及治疗充满了信心。

皮肤恶性黑色素瘤术后采用中药人参皂苷和大剂量干扰素作为辅助治疗，取得了较好的疗效，其涉及的作用机制还有待于进一步研究。

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