舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的研究进展

摘要 在过去20年，非特异性免疫治疗被认为是晚期肾细胞癌治疗标准。近年来，随着对肾癌生物学和分子发病机制的加深理解，分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的研究热点，相继有多种分子靶向治疗药物问世，在转移性肾癌治疗中取得了令人瞩目的成果。2006年1月美国食品和药品管理局(FDA)正式批准了舒尼替尼（sunitinib）用于治疗转移性肾细胞癌(mRCC)。本文就舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的研究进展进行简要阐述。

关键词 靶向治疗 舒尼替尼 肾细胞癌

Recent advance of sunitinib in matastatic renal cell carcinoma treatment.

Abstract During the past 20 years,nonspecific immune approach has been considered the standard treament for advanced renal cell carcinoma. But recently,with the better understanding of the biological and molecular pathogenesis of RCC , molecular targeted therapy has become a hot spot in the treatment of tumour,some kinds of molecular targeted drugs appeared and impressive effect has been achieved.Sunitinib was approved by American FDA in Jan 2006 for the treatment of matastatic renal cell carcinoma. This passage give a brief review about the development of treatment for advanced RCC by sunitinib.

Key words targeted therapy sunitinib renal cell carcinoma

肾细胞癌是我国泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，对放、化疗均不敏感，约30%的肾细胞癌患者在就诊时或手术后可能出现转移，转移性肾细胞癌预后较差，中位生存期6~12个月，5 年生存率低于10%。免疫治疗及生物化疗是目前治疗转移性肾细胞癌的一线治疗方法，但其总有效率只有10%~20%，并有严重的副作用，限制了进一步应用。近年来，随着对肾细胞癌分子靶向治疗研究的深入，大量的临床试验研究已经证明了分子靶向治疗在转移性肾细胞癌的疗效。苹果酸舒尼替尼（sunitinib malate，SU11248，sutent）是一种新的口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤的双重作用,分别于2006年1月和7月获得美国FDA和欧洲批准用于治疗转移性肾细胞癌。

1.作用机制

肾细胞癌是一种高度血管化的恶性肿瘤, 其发病的分子机制涉及VHL肿瘤抑制复合物由于基因突变导致其功能丧失,使下游HIF1α、HIF2α积聚^[1],致使血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子(PDGF) 与转化生长因子-α（TGF-α）等蛋白过表达。而这些因子在肿瘤的发生、发展和转移过程中均起了相当重要的作用^[2]。

舒尼替尼为一小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)，血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)，干细胞因子受体(KIT)，类Fms酪氨酸激酶-3(FLT3)，集落刺激因子I受体(CSF-1R)和胶质细胞源性神经营养因子受体(RET)。血管内皮生长因子受体1、2、3(VEGFR-1，2，3)具有酪氨酸激酶活性，能激活细胞内信号通路，最终引起肿瘤血管生成。血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFR-α，β)，在很多肿瘤中均有过度表达。在肿瘤增殖过程中，PDGFR上调，刺激内皮细胞周围的间质细胞和成纤维细胞的生长和增殖^[3]。舒尼替尼可以同时阻断VEGFR和PDGFR信号转导通路，从而达到更强的抗血管生成作用。研究发现，同时阻断VEGFR、PDGFR及其他多种酪氨酸激酶的活性比单独阻断一种酪氨酸蛋白激酶的抗肿瘤效果更强^[4-7]。

2.药代动力学研究

药物代谢动力学数据主要来自于135名健康志愿者和266名实体瘤病人^[8]。舒尼替尼在口服给药后6~12小时（Tmax）达到最高血浆浓度（Cmax），50~100 ng/ml 是抑制受体磷酸化要求的最小血浆浓度。进食对生物利用度和活性代谢产物暴露率无影响。体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢产物的人血浆蛋白结合率分别为95%和90%，在100~4000ng/ml的浓度范围内无浓度依赖性。表观分布容积（Vd/F）为2230L。在25~100mg的剂量范围内，血浆药时曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）随剂量成比例增加。舒尼替尼主要由细胞色素P450 CYP3A4代谢,产生的主要活性代谢产物被CYP3A4进一步代谢。其主要活性代谢产物占总暴露量的23~37%，主要通过粪便排泄。在一项C14标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中，剂量的61%是通过粪便排出，而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%。总口服清除率（CL/F）为34~62升/小时。患者间的变异系数为40%。舒尼替尼及主要活性代谢物的半衰期（t_½）分别为40~60 h和80~110 h。达稳态血药浓度时，舒尼替尼及主要活性代谢物血药浓度总量为62.9~101 ng/ml。舒尼替尼在健康志愿者和肿瘤患者的药代动力学特征无明显差异。

3.临床前研究

在临床前研究中，舒尼替尼在很多细胞株和动物移植瘤模型中表现出抑制肿瘤生长和增殖的作用。在对HT-29和Colo205结肠癌、NCI-H226非小细胞肺癌、WM-266-4黑色素瘤、786-0肾细胞癌、A431表皮样癌移植瘤动物模型的研究^[9]中，每日给药一次能使肿瘤消退，且不产生耐药现象。在移植瘤动物模型中，舒尼替尼联合多西紫杉醇、氟尿嘧啶或阿霉素等化疗药物用于乳腺癌的移植瘤动物模型，或舒尼替尼联合顺铂用于小细胞肺癌，均能观察到相加或协同的治疗作用，而且受试动物的耐受性良好，死亡率小，体重无减轻。对这种联合用药作用机制的研究表明，主要是通过抑制存在于肿瘤、间质和内皮细胞内代偿性激活的促存活信号通路，从而诱导肿瘤细胞死亡而实现的^[10]。

4.临床研究

4.1 I期临床试验 舒尼替尼的I期临床试验在多种恶性实体瘤中进行，治疗方案包括:2/1方案（给药2周，休息1周，3周为1周期）、2/2方案（给药2周，休息2周，4周为1周期）、4/2方案（给药4周，休息2周，6周为1周期）；剂量水平为：

25mg/d、50mg/d、75mg/d和100mg/d.研究发现，50mg/d剂量水平产生的血药浓度大于50 ng/ml，而该浓度水平在临床前研究中显示足以抑制PDGFR 和VEGFR的活性。在75mg/d的剂量水平，患者即开始出现剂量限制性毒性（DLT），如疲乏、无力、血小板减少等^[8]。疲乏是最常见的毒副反应，主要在服药2周后出现，在停药阶段可以恢复。在早期疗效分析时，1例甲状腺癌、4例转移性肾细胞癌、4例神经内分泌肿瘤、6例GIST患者观察到部分缓解（PR），这些疗效主要是在50mg/d和75mg/d的剂量水平，2/2或4/2方案中观察到^[11]。基于这些I期临床试验的结果，50mg/d，2/2或4/2方案表现出显著的抗肿瘤活性和较好的药物耐受性，从而成为II期临床试验推荐治疗方案。

4.2 II期临床试验 2006年，Motzer等^[12，13]报告了两项未设对照的II期临床试验，舒尼替尼作为二线药物分别治疗63例和106例经免疫治疗失败的mRCC患者，给药方法为50mg/d ，4/2方案。第1个试验结果显示25例（40％）PR， 17例（27％）稳定（SD）超过3个月，中位疾病无进展生存期（PFS）为8．7个月，中位总生存期（OS）为16．4个月。第2个试验结果显示36例(34％)达PR，30例（29％）SD超过3个月，中位PFS为8．3个月。在这两项试验中，常见的主要毒副反应为：疲劳(28％)、腹泻(20％)、口腔炎(26％)、皮炎(12％)、高血压(1l％)。这些反应在停药后可以消失，在治疗过程中也能积极预防和处理。基于该研究结果，美国FDA批准了舒尼替尼用于晚期RCC的治疗。2007年ASCO年会上Rosenberg等公布了更新的临床研究数据，在168例可评价的患者中，ORR为45%，中位PFS为8.4个月，中位OS为22.3个月，中位有效持续时间为11.6个月，包括1例患者出现完全缓解（CR）大于2年，2年存活率为48%。更新的数据显示舒尼替尼二线治疗晚期RCC的OS接近2年，与传统二线治疗药物12.7个月相比，明显延长，该数据进一步肯定了舒尼替尼作为二线治疗的疗效。

George等^[14]报告了一项舒尼替尼用于贝伐单抗(bevacizumab)治疗后复发的61例mRCC患者的II期临床研究。结果显示，23%的患者PR，35例患者（57%）疾病进展（PD）。中位有效持续时间为36周，PFS为30周，2年生存率为48%。研究结果显示舒尼替尼治疗贝伐单抗复发的mRcc患者是有效的，而且两药无交叉耐药现象^[15]。

4.3 III期临床试验 2006年ASCO会议上Motzer等^[13]报道了一项Ⅲ期随机对照试验，比较舒尼替尼和干扰素α(IFN-α)作为一线治疗mRcc的疗效。750例未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者按1：1随机分为舒尼替尼组(给予50mg/d、用药4周停药2周的推荐用法)和IFN-α组(皮下注射，每周3次，第1周3MU，第2周6MU，第3周以后9MU，6周为1个周期)，2006年2月后允许使用IFN-α治疗的患者在疾病进展后可以转换为舒尼替尼治疗。研究的主要终点为PFS,次要终点为OS、ORR、安全性和患者自述转归,以实体瘤疗效评价标准(RECIST)为标准评估患者最佳反应率。2008年ASCO年会公布了该试验的最新结果，舒尼替尼组和IFN-α组OS分别为26.4个月与21.8个月(P=0.051),排除IFN-α组中接受其他治疗交叉所带来的影响因素,两组患者OS分别为26.4个月与20.0个月(P=0.0362)。在研究后未接受其他治疗的患者中,舒尼替尼组中位OS达IFN-α组2倍(28.1个月对14.1个月, P= 0.003)。研究者评价的舒尼替尼组与IFN-α组ORR分别为47%与12%,独立分析机构评价结果则分别为39%与8%。两组的mPFS分别为11个月和5个月(P<0.001)。此外，舒尼替尼组患者报告的生活质量也显著好于IFN-α组。这是一项里程碑式的研究, 首次使mRCC患者的OS达到2年以上，反映了肾癌治疗的主要进展。

5.不良反应

相对于已上市的单靶点药物而言，舒尼替尼抑制多个靶点的分子机制可能导致更多潜在的不良反应。但多数不良反应为1～2级且易于处理。最常见的不良反应包括疲乏、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、皮疹、手足综合症、皮肤颜色改变、味觉改变、厌食和出血^[16]。严重的不良反应包括：左心室功能障碍、QT间期延长、出血事件、高血压、甲状腺功能低下、肾上腺功能异常、胰腺功能异常、静脉栓塞事件、癫痫以及肝功能、胰酶、肌酐水平升高、血液学反应等实验室异常^[17]。特别需要注意的是甲状腺功能减退，Rini等报道舒尼替尼治疗的73例转移性RCC患者，可评价的66例中有56例(85％)甲状腺功能试验结果显示有一项或多项异常。虽然甲状腺激素可改善该症状，但需要常规监测，有待进一步研究。一项正在进行的、国际性、开放的、扩展入组试验分析了舒尼替尼作为转移性肾癌一线和二线治疗＜6月（短期）和≥6月（长期）的安全性。结果表明晚期肾癌患者舒尼替尼长期治疗与总体增加的不良事件发生率有关，但严重的毒性反应并不累积。

6.联合用药

舒尼替尼联合其他药物治疗晚期RCC的研究也在开展中。2007年ASCO年会上发布了一项关于舒尼替尼联合吉非替尼(Gefitinib)治疗31例mRCC患者的II期临床研究初步结果。舒尼替尼(4/2方案)联合吉非替尼250mg/d的最大耐受剂量(MTD)为37.5mg。在36例可评价患者中，11例(30%)PR，15例(42%)SD。毒副反应主要是腹泻(10%)和胃肠出血(6%)，2例患者因治疗相关毒副反应退出试验组。某些患者还出现心室射血分数减少和心律不齐，但在治疗中断后可逆转。初步研究结果显示舒尼替尼联合吉非替尼治疗mRCC具有较好的耐受性和临床有效性。该试验目前仍在进行，入组患者数在增加，有待进一步的研究结果。

7.总结及展望

舒尼替尼是一种新型小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,同时被欧洲泌尿外科学会（EAU）^[18]及美国国家综合癌症网（NCCN）^[19]以最高级别推荐为晚期肾细胞癌的一线药物。临床试验研究证明舒尼替尼在晚期RCC治疗中表现出了确切的抗肿瘤效应，但完全缓解率低，这与舒尼替尼主要是抑制肿瘤细胞和新生血管的形成，而不能直接杀死肿瘤细胞有关。而且单个多靶点药物无法对其作用的每个靶点都达到各自的最佳抑制浓度。因此，如何与不同作用机制、作用不同靶点的药物或免疫制剂、传统化疗药物联合应用，进一步提高疗效减少不良反应，将成为未来研究的方向。