索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的临床研究进展

[摘要] 索拉非尼(sorafenib)是第l个口服的多靶点生物靶向抗肿瘤新药，通过抑制C-RAF和B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，抑制VEGFR、PDGFR、FLT3和C-KIT等酪氨酸激酶活性^[1]，抑制Mcl-1翻译^[2]以及抑制致癌性RET突变^[3]等,起到同时抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的双重作用。Ⅰ～II期临床显示了其良好的耐受性和安全性及抗肿瘤活性，Ⅲ临床试验结果再次证实索拉非尼能明显片延长晚期肾细胞癌患者的无进展生存期和总生存期,显示了明显的抗肿瘤活性。与其它药物联合应用显示了良好的耐受性和治疗前景。2005年12月美国FDA快速批准了索拉尼用于冶疗晚期肾细胞癌。2006年9月,索拉非尼(商品名：多吉美)在中国经SFDA批准上市治疗转移性肾癌。

[关键词] 索拉非尼 靶向治疗 多激酶抑制剂 晚期肾肿瘤

Abstract: Sorafenib is a novel and oral multiple targeted agent which can inhibit tumor cell proliferation and Angiogenesis by inhibiting the activation of manifold kinases . PhaseⅠ～II clinical trial had revealed that Sorafenib was safe 、tolerated and effective in treatment of renal cell carcinoma. Phase Ⅲ clinical trial demonstrated that sorafenib is effective in treatment of patients with advanced renal cell carcinoma and significantly prolonged progression-free survival(PFS) and overall survival(OS) of the patients . Sorafenib in combination with other medicine was well tolerated with promising efficacy in patients。

1 索拉非尼单药治疗晚期肾癌临床试验

1.1 I期临床试验

Strumberg 等总结了目前的4个索拉非尼Ⅰ期临床试验结果^[4-7]。当剂量为每次400mg,每日2次以上时多数副反应为轻中度反应，主要发生的副反应有：疲劳（40%），食欲减退（35%），皮疹或皮肤剥脱（27%），手足综合征（25%）。大多数接受600mg-800mgmg每日两次的病人最终由于不良反映而减量至400mg。因此，索拉非尼口服的最大耐受剂量为400mg每日2次,其中一项试验表明, 在400mg bid组和更高剂量组的曲线下面积和最大血浆浓度都是相似的^[4]。索拉非尼400mg bid时血浆的药物浓度高于抑制Raf激酶、VEGFR以及PDGFR所需的浓度^[8]。

1.2 II期临床试

Ratain等^[9]报道了II期安慰剂对照的随机终止临床试验( randomized discontinuation trial, RDT)结果。该试验共有202例晚期肾细胞癌患者入组,接受索拉非尼400mg bid 共12周的诱导治疗后，采用WHO双径测量标准评价疗效。期中有58例因肿瘤进展（增大≥25%）或其他原因退出研究，有79例晚期肾细胞癌患者(其中73例患者肿瘤缩小≥25% )继续服用索拉非尼( 12 周后该组患者的PFS为40 周), 另外65例肿瘤稳定者再接受随机分组, 其中32例继续接受索拉非尼, 33例接受安慰剂治疗。随机分组后的第12 周, 索拉非尼组和安慰剂组无疾病进展患者的比例分别为50%和18% ( P = 010087) 。索拉非尼治疗组的PFS为163天, 而安慰剂组只有41天( P = 010001). 本研究中202 例RCC 患者中位PFS 为29周。此RDT中有32例晚期肾癌患者既往未接受全身抗肿瘤治疗, 索拉非尼作为一线用药。经12 周诱导治疗后的导入期治疗后, 8例患者退出试验, 17例患者继续接受索拉非尼治疗, 7例患者被随机分配(索拉非尼组n = 3, 安慰剂组n = 4) 。接受索拉非尼治疗最初12周后进行疗效评价, 6例(18.18%) PR, 8例( 25.10% ) MR, 10 例( 3111% ) SD, 3 例(9.14% ) PD, 5例(15.16%) 未完成疗效评价。在32例患者中位PFS为40 周, 疾病控制率为75% ,导入期后继续服用索拉非尼的17例患者的中位PFS达64周, 而本研究中所有202 例肾癌患者的中位PFS仅为29 周, 提示索拉非尼可作为晚期肾癌治疗的一线用药。

B. Escudier等^[10]报导了比较索拉非尼和干扰素一线治疗转移性肾癌的有效性和安全性的II期RDT试验，共入组188个病例，的最终结果。第一部分：疾病控制率，索拉非尼组（SOR）/干扰素组（IFN）为79%/64%；中位PFS：SOR/IFN为5.7月/5.6月；疾病无进展率：SOR/IFN在观察3月、6月、12月时分别为90.0%/70.4% 、45.9%/46.5%、11.5%/30.4%。在皮肤损害、腹泻、类感冒样症状等不良反应二者发生率相似。第二部分：IFN组因疾病进展而换用索拉非尼400mg bid的50个病例组中间FPS为5.3个月，索拉非尼组因疾病进展而加量至600mg bid 的44病例组中间FPS为3.6月。表明：索拉非尼作为一线用药及作为应用IFN进展后的二线用药均有明显的抗肿瘤活性。

P. Maroto-Rey 等报导了一组应用索拉非尼作为一线治疗的临床试验^[11]。该组病人不能耐受或不适合免疫治疗，均经细胞学或组织学证实为肾透明细胞癌，共入组26人，观察至2006年底，初步结果显示治疗药物索拉非尼有良好的耐受性和临床疗效。

1.3 III期临床

2007年Bernard Escudier, M.D., Tim Eisen等在新英格兰杂志上报道了晚期肾癌多中心随机对照(Treatment App roaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial, TARGETs) Ⅲ期临床试验结果^[12],这是迄今规模最大的晚期肾癌的随机对照研究。本研究的入组标准为: ①组织学/细胞学证实为不可切除性和/或转移性肾细胞透明癌; ②有可测量病灶; ③没有脑转移; ④最近8个月内系统性治疗失败; ⑤ECOG行为状态评分为0或1; ⑥器官功能良好; ⑦Motzer评分为中低度。从2003年11月到2005年2月共有903例入组, 以1:1随机分组, 451例接受索拉非尼治疗, 452例入安慰剂组。2005年1月进行的关于无进展生存情况的单项计划内分析结果显示索拉非尼组和安慰剂组的客观有效率分别为10%(其中1例患者CR) 和2%, 分别有74%和53%的患者病情稳定, 临床受益率分别为84%和55%。PFS分别为5.8个月和2.8个月, 索拉非尼组的较安慰剂组延长了一倍( P < 0100001) 。且索拉非尼较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。本研究起初没有设计交叉使用索拉非尼, 由于这一结果显示索拉非尼组的PFS显著优于安慰剂组, 因此, 中期结果分析后允许安慰剂组中疾病进展的216例患者在2005年6月30日开始转为接受索拉非尼治疗. 将安慰剂组中交叉服用索拉非尼的患者终检后再进行统计分析,结果显示,索拉非尼组OS为17.8个月,而安慰剂组为14.3个月,索拉非尼组/安慰剂组HR=0.78,P=0.0287。按照O'Brien-Fleming界线要求P<0.037有统计学意义,两组间存在显著性差异。该结果显示,交叉已经影响了两组的最终OS差异,排除交叉因素的统计分析显示,索拉非尼显著延长了晚期RCC患者的OS。

2007年ASCO会议上J. J. Knox, R. A. Figlin等报道了索拉非尼治疗晚期肾癌的北美扩大临床研究(ARCCS)的结果^[13]。ARCCS是针对不符合条件而不能加入其他索拉非尼临床研究的晚期RCC患者所设计的开放性,非比较性的索拉非尼治疗研究。研究目的为扩大索拉非尼的治疗应用范围,针对一线及二线患者收集安全性及有限的疗效数据。研究终点为应答率(RR)、至疾病进展时间(TTP)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)及安全性。入组条件为晚期不能切除、复发或转移性肾癌患者,年龄≥15岁,不符合其他任何索拉非尼临床研究入组条件,有RECIST可测量病灶,任何系统治疗史,适当的状态评分(ECOG PS 0-2),可伴脑转移或不需要进行透析的肾功能不全。主要排除标准包括之前治疗<4周,预期寿命<2个月,不能控制的高血压和重度肾功能不全需透析治疗。结果显示总共有2488例患者可评估安全性,69%患者为男性,平均年龄63岁,83%患者接受过肾切除术。肾癌病理类型包括透明细胞癌(78%),乳头状癌(7%)等。在超过2%的患者中出现的3级或4级不良反应为手足皮肤反应(7.2%),疲乏(5.3%),高血压（4.4%),皮疹和脱皮(4%),脱水和呼吸困难(2.7%)及腹泻(2.5%)。在可评估应答率的1850例患者中,17.5%存在未经证实的PR,1例(0.1%)获得CR,67例(3.6%)取得PR,1479例(79.9%)SD和303例(16.4%)PD。不同亚组的应答率与全部患者结果近似。ARCCS研究中的患者代表了社群中更大范围的RCC患者;不良反应的发生情况在一线和二线患者亚组间没有区别;ARCCS中观察到的毒性及疗效数据与Ⅲ期TARGET临床研究相似.

孙燕等在2008年ASCO上报告了在中国进行的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌患者的开放、多中心、非对照临床研究结果^[14]。入组标准为：经组织学证实为肾癌，无法手术切除或已转移，至少有一项可测量的病损，4月内其它系统治疗失败。ECOG行为状态评分0、1、2分预期生存时间大于12周，器官功能良好，无脑转移。共入组62人经索拉非尼 400mg bid 治疗31周后，可评价患者57人,其中1人（1.75%）获得CR，11人(17.5%)获得PR，36人（52.6%）病情稳定，病情控制率73.50%,PFS为41周。主要不良反应为：手足综合症（16%）、腹泻（4.8%）、高血压(3.2%)，这一结果与TARGET和ARCCS两项研究结果高度一致。

2.索拉非尼联合其它抗肿瘤药物治疗晚期肾癌的临床试验

II、III期临床试验结果证明索拉非尼单药治疗晚期肾癌有较好的疾病控制率, 但完全缓解率、有效率低,而联合用药不但可能获得更高的有效率，延长无进展生存期、延缓肿瘤进展，而且可以减少每一种药物的用量，降低药物的毒副作用。

肿瘤发生发展是一个复杂的过程，除与VEGF和PDGF等酪氨酸激酶、RAS-RSF-MEK信号传导通路有关外还有其它因子介导、信号传导通路参于。如基本的成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、上皮生长因子、 转化生长因子α和β、白细胞介素等，以及PI3K-AKT-mTOR通路（详见图1）。所以作用于多靶点的血管内皮生长因子抑制剂在肾细胞癌治疗上将会有更好的效果。索拉非尼和其它生长因子抑制剂联用有很好的耐受性^[15]。基于上述理论，联合索拉非尼和其它药物治疗肿瘤的临床研究正方兴未艾。

图1 Sorafenib和Bevacizumab、mTOR抑制剂等作用信号传导的不同环节

2.1 索拉非尼和其它分子靶向药物联合

2.1.1索拉非尼联合贝伐单抗（Bevacizumab）

TARGET研究表明^[12],索拉非尼治疗期间,血浆VEGF水平逐渐上升,基线VEGF水平对RCC预后有预测作用,在安慰剂组中,基线VEGF低水平的RCC患者PFS较VEGF高水平者长(3.3个月对2.7个月),两组之间差异有显著意义。是人源化单克隆抗体，该抗体靶向结合VEGF，降低血清VEGF水平。研究表明在3mg/kg每两周一次的剂量下能将血清VEGF降至不能检出水平。故联合索拉非尼和贝伐单抗菌素治疗晚期肿瘤有望取得更好的疗效。

J. A. Sosman等在2008年美国临床肿瘤协会上报道了索拉非尼联合贝伐单抗治疗晚期肾癌I、II期临床试验^[16][17]，结果显示：二者联用的最大耐受剂量索拉非尼200mg bid和贝伐单抗5mg/kg q 2wks，联用显示了明显的抗肿瘤作用。(详见表1)

Azad NS等报道的索拉非尼联合贝伐单抗的研究也显示了明显的抗肿瘤作用^[18]，但在索拉非尼200mg 每天两次 、贝伐单抗5mg/kd 每两周一次的剂量下病人不能长期耐受。如何调整索拉非尼和贝伐单抗的用药方案以获得更好的抗肿瘤效果和减轻毒性使病人能长期耐受，还需进一步探索。

2.1.2 索拉非尼联合mTOR抑制剂

索拉非尼通过VEGFR、PDGFR的活性和阻断RAF/MEK/ERK途径中的RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性来抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管发生，mTOR抑制剂则即通过阻断PL3K/AKT/mTOR途径中的mTOR激酶活性而阻断此通路起效^[19]。故二者联合将更大程度地阻断肿瘤细胞及肿瘤血管内信号传导，发挥更强的抗肿瘤作用（图1）。

J. E. Rosenberg等在2008年ASCO上报道了索拉非尼联合mTOR抑制剂RAD001的I期临床试验结果^[20]，在索拉非尼 400mg bid 、RAD001 5mg qd 剂量下没有观察到药代动力学方面的不良效应。且表现了明显的抗肿瘤活性。关于该试验的II期临床试验还在进行中（试验编号NCT00392821、NCT00384969）。

T. Gangadhar等在2008年ASCO上报道了有关索拉非尼和 rapamycin 相互作用的临床研究^[21]，结果显示：在用药20min时索拉非尼降低了rapamycin药物浓度，没有观察到其它相互作用，且二者联用有很好的耐受性。有关索拉非尼和 rapamycin联合用药的I期临床研究正在进行中（试验编号NCT00509613）

索拉非尼联合mTOR抑制剂 Temsirolimus治疗晚期肾癌的临床研究正在进行中。（试验编号NCT00255658）

2.2 索拉非尼联合细胞因子

Chiristopher P.Evans 报道了索拉非尼联合干扰素α-2a治疗转移性肾癌的II期临床研究^[22]。结果显示二者联用具有良好的耐受性和抗肿瘤活性（详见表1）。

Christopher W等报导了Sorafenib 联合干扰素 α-2b作为一线药物治疗进展肾癌的II期临床研究^[23]，结果显示：联合用药获得了比单用Sorafenib 和干扰素 α-2b任一种药物更好的临床疗效（详见表1）。

S. Bhatiar报道了sorafenib联合rIL-21治疗转移肾癌的I、II期临床研究结果^[24]。I期临床研究了sorafenib联合rIL-21的安全性和药代动力学，结果允许试验进入II期临床研究，II期临床初步研究结果显示了显著的抗肿瘤活性（详见表1）。

2.3 索拉非尼联合化疗药物

2008年ASCO上L. Tomasello报导了索拉非尼联合2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷冶疗转移肾癌的II期临床研究结果^[25]。第一阶段研究结果显示临床受益率53.9%,第二阶段研究正在进行中。

廉红云，迟志宏等报道了Sorafenib联合吉西他滨、5-Fu治疗进展期肾癌Ⅱ期临床研究^[26]，结果显示：客观有效率37％（7/19），临床受益率79%(15/19)。6个月的PFS百分比为37％（7/19），并且该7例患者目前均无疾病进展。客观有效率为37％，分别高于文献报道的单药索拉非尼治疗和单纯吉西他滨联合5-Fu化疗的客观有效率2％和11％，与单药苏尼替尼治疗的客观有效率34％相似.提示索拉非尼联合吉西他滨、5-Fu治疗晚期肾细胞癌表现出较好的疗效和一定的安全性。

参数 药物		试验期别	PFS	Os (月)	CR +PR (%)	SD (%)	受益率 (%)	主要不良反应
Sorafenib（单 药400mg bid）	中期	III	5.5月		10	74	84	乏力、腹泻、手足综合征、皮肤其他毒性反应、脱发、食欲减退
	交叉16个月		40.1周	17.8
安慰剂	中期		2.8月		2	53	55
	交叉16个月		12周	15.2
Sorafenib(S) +Bevacizumab(B) S 200mg bid, B 5mg/kg q 2wks		I	14月		52	38	90	皮疹、体重减轻、蛋白尿、高血压、手足综合征
Sorafenib(S) + IFN(α-2a)	S400mg bid，IFN 9MU 3次/周	II	7.9月		17.6	47.1	64.7	低磷血症、手足综合症、疲乏、腹泻、白细胞减少、血小板减少
	S400mg bid ，IFN 3MU 5次/周		8.5月		34.7	44.9	79.6	低磷血症、手足综合症、,疲乏、腹泻、白细胞减少、血小板减少
Sorafenib(S) + IFN(α-2b) S 400mg bid , IFN 10MU 3次/周		II	7月		19	31	50	食欲减退、贫血、腹泻、恶心、寒战、白细胞减少、足综合症、转氨酶升高
Sorafenib(S)+gemcitabine(G) S 400mg bid 、G 800 mg/m2 i.v. 在 1, 8 ,15和以后每 28		II					53.9	足综合症、发热、疲劳、呕吐、咯血、

表1 Sorafenib 单药与Sorafenib联合其它药物的临术疗效及不良反应对比

展望

索拉非尼是基于对肿瘤发生的分子生物学机制进一步明确的基础上研制成功的新药，在晚期肾癌的药物治疗领域具有与既往药物完全不同的作用机制，其抗肿瘤作用通过多靶点抑制肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞信号传导，而起到抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管形成，而非细胞毒效应。因此毒副作用较轻，耐受性好。多中心临床研究已证实索拉非尼能明显延长PFS和OS，索拉非尼和其它抗肿瘤药物的联合应用被越来越多的研究者所关注，初步临床试验显示，索拉非尼和其它抗肿瘤药物联合比单用索拉非尼可获得更高的临床受益率和更长的PFS和OS。如何进一步明确肿瘤发生发展的机制，联合其它分子靶向药物，以及如何确定索拉非尼联合其它抗肿瘤机制药物的最佳方案以提高临床疗效及耐受性。