高尿酸血症的防治

随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，高尿酸血症及其相关疾病的发病率急剧上升。1980年方圻等在北京、上海、广州对健康成年入血尿酸调查结果显示，男性高尿酸血症的患病率为1．4％，女性为1．3％。近年来，我国部分省市的调查结果显示，男性高尿酸血症的患病率达8．2％～19．8％，女性达5．1％～7．6％。在本期发表的课题组5年随访研究资料显示，2009年山东沿海高尿酸血症患病标化率达16．99％，比2004年增加了3．72％o。由于多数患者处于无症状高尿酸血症状态，故尚未引起患者和医务工作者的重视。本文就高尿酸血症与痛风、肾损害、糖代谢紊乱、动脉粥样硬化性疾病的关系及其预防进行评论，以期提高广大临床医师对高尿酸血症的认识及对该病防治的重视。

尿酸是人类嘌呤代谢的终产物，主要经过肾脏排泄。近年来高尿酸血症和痛风的发病率逐渐上升，长期高尿酸血症易诱发痛风，还容易累及肾脏和心血管系统。

高尿酸血症(hyperuricemia)是指体温在37℃时男性及绝经后女性血尿酸水平超过420umoL／L(7．0mg／d1)，绝经前女性超过357umoL／L(6．0 mg／d1)，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成组织损害。

尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物。人体内的嘌呤来源包括内源性及外源性两种，内源性嘌呤来源于体内合成及核酸裂解，占总嘌呤的80%；外源性嘌呤来源于富含嘌呤及核酸的蛋白食物摄入，占20%。

高尿酸血症为痛风发生的最重要的生化基础。尿酸沉积在关节软骨、韧带、滑膜、皮下软组织、肾脏中，可引起组织炎症反应，导致痛风的临床表现多样。然而不是所有的高尿酸血症患者均会发生痛风，临床上可以将高尿酸血症分为：无症状高尿酸血症期、急性痛风性关节炎期、间歇期、慢性痛风性关节炎期，以及尿酸结石和痛风性肾病期。

长期持续高尿酸血症除引起关节疼痛、关节畸形外，尚可导致高尿酸性肾病，最终发展为尿毒症。高尿酸血症已成为一种严重危害公众健康的代谢性疾病。

痛风为多基因遗传性疾病，遗传因素和环境因素间的相互作用和共同作用导致痛风性关节炎的发生和发展。其中遗传易感性在痛风发病中发挥重要作用。笔者认为痛风的遗传易感性由一系列参与痛风发病的易感基因组成，这些易感基因涉及尿酸的合成、排泄、机体对尿酸盐结晶的识别和应答等诸多环节。高尿酸血症仅是痛风发病的必要条件，尚需同时具备其他条件，高尿酸血症才会表现为痛风。

目前国内外学者已初步明确影响尿酸合成和排泄的痛风易感基因有ABCG2、GLUT9、URATl等。

血尿酸升高的药物包括噻嗪类利尿剂~吡嗪酰胺~环抱素~烟酸~他克莫司~尼古丁林~小剂量阿司匹林等。

高尿酸血症对肾脏的损害

高尿酸血症人群中，大部分患者处于无症状状态。近年来大量研究表明，无症状高尿酸血症不仅导致肾脏疾病的发生，而且可加重已有的肾脏损害。

高尿酸血症对肾脏的损害在临床上主要表现为3种形式，急性高尿酸性肾病、慢性高尿酸性肾病和尿酸性肾结石。急性高尿酸性肾病主要见于继发性痛风，如骨髓增生病、恶性肿瘤治疗或化疗后，亦可发生在痛风患者及有明显高尿酸血症的患者。主要由于集合管、肾盂、输尿管和肾小管被大量尿酸填充和堵塞，导致急性肾衰。该病起病急骤，发生急性肾衰前，血尿酸明显升高，尿液中可见泥沙样或结石状尿石排出，尿沉渣检查有大量尿酸结晶，尿液pH值明显降低，若治疗不及时或者治疗不当，将导致死亡。

慢性高尿酸性肾病以慢性间质性肾炎为主要表现，多见于中老年，男性多见，4％一5％有遗传家族史，多在不知不觉中发病，仅10％一20％出现临床症状，而且进展缓慢，常经历lO一20年才发生肾衰。所以任何慢性肾脏疾病，凡病情进展缓慢、时重时轻，特别是兼有关节炎病史者，最好做血及尿中尿酸的测定，以明确诊断。慢性高尿酸性肾病早期仅表现为轻度腰痛，40％轻度水肿，60％血压升高。实验室检查可发现微量蛋白尿，有或无镜下血尿，常合并尿浓缩稀释功能减退。这些损害大多数呈一过性改变，恰当的治疗，肾功能可恢复正常。经典的慢性高尿酸性肾病病理表现为尿酸盐结晶或痛风石多位于肾皮髓交界处及髓质深部，少数可沉积在远端集合管和肾间质。间质中的尿酸钠结晶形成核心，周围有白细胞、巨噬细胞浸润及纤维物质包裹，有时还伴有一些非特异的病变，如肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。高尿酸血症单独存在时一般不会出现肾功能不全，但当伴有高血压、动脉硬化、糖尿病、高脂血症时，可出现进行性氮质血症并很快发展为尿毒症。

肾结石是高尿酸血症患者常见并发症。高尿酸血症患者中肾结石患病率达10％～30％。血尿酸高于780umoL／L以上者，肾结石患病率高达50％，其中约80％为尿酸性肾结石，余为尿酸和草酸钙的混合性结石及单纯的草酸钙或磷酸盐结石。纯尿酸结石通常体积较小，形状呈圆形，质软，易碎，颜色呈黄红或棕色，光滑而无光泽，通常不能在x线下显影，只能在B超下发现。直径2 cm以上的肾结石多为草酸钙和磷酸钙等混合结石，即可在B超下发现，也可在x线下显影。

肾结石的临床症状及危害，与结石的大小、形态、位置及有无感染有关。如果肾结石未能及时清除，易合并慢性泌尿系统感染，加速尿毒症的进展。倘伴有高血压、糖尿病等，则进入尿毒症期更快。如果能够给予早期诊断和恰当治疗，肾脏病变的程度可以减轻

研究说明降低血尿酸水平能延缓肾脏疾病进展

参考无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，我们提出肾脏病合并高尿酸血症的治疗建议如下：

1. 改善生活方式是治疗的基础及核心，如避免高嘌呤饮食、戒烟、坚持运动、控制体质量；

2. 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖；

3. 避免应用升高血尿酸的药物

4. 血尿酸在7-8mg/dl的CKD患者是否给予积极治疗尚有争议，建议先行非药物治疗。

5. 对于肾功能正常的CKD患者，未合并心血管危险因素或心血管疾病时，血尿酸>9mg/dl给予药物治疗

6. 对于肾功能正常的CKD患者，合并其他心血管危险因素或心血管疾病时，血尿酸>8mg/dl给予药物治疗

7. 对于肾功能异常的CKD 患者，血尿酸>8mg/dl给予药物治疗，包括：碳酸氢钠碱化尿液，别嘌呤醇抑制尿酸合成，苯溴马隆增加尿酸排泄，重组尿酸氧化酶（拉布立酶）增加尿酸分解

8. 药物治疗期间需要注意监测药物不良反应

9. 降尿酸治疗应达标：血尿酸<6mg/dl

非布司他为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，是继别嘌醇后的一个新药，是抑制尿酸生成的药物。因为别嘌醇有部分患者会出现严重不可逆的过敏反应，而非布司他相对要好一些，而且降尿酸效果不错。本药“适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。不推荐本品用于治疗无症状性高尿酸血（症）” 推荐本品剂量为40mg或80mg，每日一次。推荐本品的起始剂量为40mg，给药本品时无需考虑食物或抗酸剂的影响。轻或中度肾功能损伤患者服用本品时不必调整剂量。轻中度肝功能损伤患者服用本品无需剂量调整。对严重肝功能损伤患者使用本品尚无研究，因此给药本品应谨慎。使用本品治疗2周后即可进行血清尿酸的再检验。治疗目标是降低和维持血清尿酸水平使其低于6 mg/dl。预防痛风急性发作推荐至少用药6个月。

高尿酸血症与糖代谢紊乱

国内外研究提示高尿酸血症可导致大鼠糖代谢紊乱。

中国台湾学者Kuo—liongchien等纠对2 690例原发性高尿酸血症患者进行了长达9年的随访研究发现，糖尿病的累计发病率高达20．4％，在校正了年龄、性别和体重指数等变量的影响后，血尿酸水平最高组的糖尿病发病风险是最低组的1．63倍

不同种族、不同地域的研究结果说明，长期慢性高尿酸血症将促进人体糖代谢紊乱的发生和发展。

高尿酸血症与高血压、动脉粥样硬化、心脑血管疾病：

Olivetti心脏研究发现，血尿酸水平每增加1 mg／dl，发生高血压的危险性增加23％。血尿酸水平大于420¨moL／L者比小于420umoL／L者发生高血压的危险增加2．19倍。高尿酸血症患者中高血压病的发病率高达40％一60％。上述资料说明持续高尿酸血症可导致高血压病的发生和发展。

研究发现，高尿酸血症患者心脑血管疾病的发生率是正常人群的2．5倍，高尿酸血症患者一旦合并冠心病，其心肌梗死的发生率明显升高，死亡率明显增加。在已确诊的冠心病患者中，血尿酸大于433umol／L人群的死亡率是血尿酸小于303“moL／L人群的5倍；血尿酸每升高59．5umol／L，在死亡危险性方面，男性增加48％，女性增加126％。高血压是脑卒中的主要危险因素，高血压患者一旦合并高尿酸血症，则脑卒中的几率将增加3—5倍。这些研究说明高尿酸血症可诱发和加重动脉粥样硬化性疾病，增加动脉粥样硬化患者心肌梗死、脑卒中的发病率和死亡率。

高尿酸血症的预防

高尿酸血症为多基因遗传性疾病，遗传因素和环境因素的相互作用和共同作用导致该病的发生和发展。

作者及国内外相关研究均发现，肉类、海产品、含糖饮料、果糖及啤酒和白酒等食物消耗的不断增加和某些药物的长时间应用是导致高尿酸血症患病率不断升高的重要原因。啤酒和白酒均是高尿酸血症的危险因素。与白酒相比，啤酒更易引起高尿酸血症，而葡萄酒对血尿酸的影响不明显。

肉类中禽类所含嘌呤明显高于畜类，畜类中牛肉所含嘌呤最低，对尿酸的影响明显小于其他肉类。海产品中贝类如牡蛎，鱼类如刀鱼含嘌呤极高，极易诱发高尿酸血症。饮料中含糖饮料特别是果糖饮料与高尿酸血症密切相关。与之相反，有些食物有预防高尿酸血症的作用，如维生素C、咖啡及乳制品。

因此改变不良的生活方式，尽量减少高嘌呤食物的摄入，增加促进尿酸排泄食物的摄入是预防和治疗高尿酸血症的重要措施。

大量临床资料显示，某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、胰岛素、替米沙坦等均抑制肾脏尿酸排泄。此外，代谢综合征的组分如肥胖、脂代谢紊乱、糖代谢紊乱等均导致高尿酸血症。研究证实，血尿酸水平和高尿酸血症发病率随体重指数增加而增加。Framinghan研究显示，男性体重增加30％，血尿酸增加1．0mg／dl，女性体重增加50％，血尿酸增加0．8mg／dl。高脂血症患者60％一80％伴有高尿酸血症，血尿酸浓度与甘油三酯和总胆固醇呈正相关。2型糖尿病患者中伴高尿酸血症者约占2％～50％。

痛风患者饮食原则如下：

1. 绝对禁止吃高胆固醇和高嘌呤食物。如动物脑、肝、肾等内脏，肥肉，淡水鱼（如鳗鱼、黄鳝、青鱼、草鱼、鲤鱼、鲈鱼、鳟鱼等），大多数海鱼（如鲍鱼、鲳鱼、鱿鱼、墨鱼、沙丁鱼和鳕鱼）等，以及蟹，龙虾，贝壳类食物，肉类（牛、羊、鸭、鹅、鸽），咸肉、咸鱼，菠菜、菜花、芦笋和蘑菇及浓汤、肉汁和麦皮等等。也要禁用咖啡、煎炸食物和熏烤食物等。少食豆制品类，因它不利于尿酸的排泄。

2. 饮食中严禁“三高”。即高脂肪、高蛋白质、高糖类，因食物中嘌呤常常与胆固醇和脂肪同时存在。饮食结构以碳水化合物为主，因它可促进尿酸顺利排出，多食精白米、富强粉、玉米、馒头和面条等

3. 保持理想体重。肥胖者应减体重。减体重应循序渐进，否则易导致酮症或痛风急性发作。平时应做适量的有氧运动，例如游泳、慢跑等。

4. 一定要限制脂肪。一因脂肪多与胆固醇和嘌呤并存，二因脂肪可减少尿酸排出，三因多食脂肪常可导致肥胖。忌暴饮暴食，大吃大喝。冬季要少吃火锅，不喝火锅汤，忌辛辣和刺激性食品。

5. 大量饮水。每日饮水2.5升以上，以促进尿酸排出，从而减轻疼痛症状。可用淡茶水，但忌浓茶和咖啡。

6. 禁酒、限盐。酒精易使体内乳酸堆积，并抑制尿酸排出，易加重痛风。特别是啤酒，其中成分如啤酒花极易诱发痛风，故应绝对禁止。

7.多吃高钾食物。如香蕉、西兰花、西芹等，多食新鲜果蔬。钾可减少尿酸沉淀，有利于将尿酸排出体外。

8. 多吃碱性食物，少吃酸性食物。痛风患者本身有嘌呤代谢紊乱，尿酸异常，如果过多吃酸性食品，会加重病情，不利于康复。而多吃碱性食物，能帮助补充钾、钠、氯离子，维持酸碱平衡（碱性食物：1.蔬菜、水果类；2.海藻类；3.坚果类；4.发过芽的谷类、豆类。酸性食物：1.淀粉类；2.动物性食物；3.甜食；4.精制加工食品，如白面包等；5.油炸食物或奶油类；6.豆类，如花生等）。

9.饮食起居要有规律，一日三餐要定时定量，痛风患者不仅要避免暴饮暴食，还要防止饥饿，否则可以引起血尿酸增多。

原发性痛风缺乏病因治疗，不能根治。

治疗痛风目的：①迅速控制急性发作；②预防复发；③纠正高尿酸血症，预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害；④手术剔除痛风石，对毁损关节进行矫形手术，提高生活质量。

1.一般治疗

进低嘌呤低能量饮食，保持合理体重，戒酒，多饮水，每日饮水2000ml以上。避免暴食、酗酒、受凉受潮、过度疲劳和精神紧张，穿舒适鞋，防止关节损伤，慎用影响尿酸排泄的药物如某些利尿剂和小剂量阿司匹林等。防治伴发病如高血压、糖尿病和冠心病等。

2.急性痛风性关节炎

卧床休息，抬高患肢，冷敷，疼痛缓解72小时后方可恢复活动。尽早治疗，防止迁延不愈。应及早、足量使用以下药物，见效后逐渐减停。急性发作期不开始降尿酸治疗，已服用降尿酸药物者发作时不需停用，以免引起血尿酸波动，延长发作时间或引起转移性发作。

（1）非甾类抗炎药（NSAIDs）非甾类抗炎药均可有效缓解急性痛风症状，为一线用药。非选择性非甾类抗炎药如吲哚美辛等常见不良反应为胃肠道症状，必要时可加用胃保护剂，活动性消化性溃疡禁用，伴肾功能不全者慎用。选择性环氧化酶（COX）-2抑制剂如塞来昔布胃肠道反应较少，但应注意其心血管系统的不良反应。

（2）秋水仙碱是治疗急性发作的传统药物。秋水仙碱不良反应较多，主要是胃肠道反应，也可引起骨髓抑制、肝损害、过敏和神经毒性等。不良反应与剂量相关，肾功能不全者应减量使用。

（3）糖皮质激素治疗急性痛风有明显疗效，通常用于不能耐受非甾类抗炎药和秋水仙碱或肾功能不全者。单关节或少关节的急性发作，可行关节腔抽液和注射长效糖皮质激素，以减少药物全身反应，但应除外合并感染。对于多关节或严重急性发作可口服、肌肉注射、静脉使用中小剂量的糖皮质激素。为避免停药后症状“反跳”，停药时可加用小剂量秋水仙碱或非甾类抗炎药。

3.间歇期和慢性期

目的是长期有效控制血尿酸水平，防止痛风发作或溶解痛风石。使用降尿酸药指征包括急性痛风复发、多关节受累、痛风石、慢性痛风石性关节炎或受累关节出现影像学改变、并发尿酸性肾石病等。治疗目标是使血尿酸<6mg/dl，以减少或清除体内沉积的单钠尿酸盐晶体。目前临床应用的降尿酸药主要有抑制尿酸生成药和促进尿酸排泄药，均应在急性发作终止至少2周后，从小剂量开始，逐渐加量。根据降尿酸的目标水平在数月内调整至最小有效剂量并长期甚至终身维持。仅在单一药物疗效不好、血尿酸明显升高、痛风石大量形成时可合用2类降尿酸。在开始使用降尿酸药物同时，服用低剂量秋水仙碱或非甾类抗炎药至少1个月，以预防急性关节炎复发。肾功能正常、24小时尿尿酸排泄量3.75mmol，应选择抑制尿酸合成药[5]。

（1）抑制尿酸生成药为黄嘌呤氧化酶抑制剂。广泛用于原发性及继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生过多型或不宜使用促尿酸排泄药者。

（2）促尿酸排泄药主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，降低血尿酸。主要用于肾功能正常，尿酸排泄减少型。对于24小时尿尿酸排泄>3.57mmol或已有尿酸性结石者、或慢性尿酸盐肾病的患者、急性尿酸性肾病患者，不宜使用。在用药期间，特别是开始用药数周内应碱化尿液并保持尿量。①丙磺舒；②苯磺唑酮；③苯溴马隆。

（3）新型降尿酸药国外一些新型降尿酸药物已用于临床或正在进行后期的临床观察。

（4）碱性药物尿中的尿酸存在游离尿酸和尿酸盐2种形式，作为弱有机酸，尿酸在碱性环境中可转化为溶解度更高的尿酸盐，利于肾脏排泄，减少尿酸沉积造成的肾脏损害。痛风患者的尿pH值往往低于健康人，故在降尿酸治疗的同时应碱化尿液，特别是在开始服用促尿酸排泄药期间，应定期监测尿pH值，使之保持在6.5左右。同时保持尿量，是预防和治疗痛风相关肾脏病变的必要措施。

高尿酸血症的预防应采取综合性措施。在饮食控制方面，应尽量减少酒类尤其是啤酒、白酒的摄入，减少贝类海产品特别是牡蛎及刀鱼的摄入，减少含糖软饮料特别是果糖饮料的摄入，增加维生素C、乳制品等的摄入。在药物应用方面，应慎用影响尿酸代谢和排泄的药物如排钾利尿剂、替米沙坦、复方降压药等，优先考虑兼有降尿酸作用的降压药物如氯沙坦、氨氯地平等。此外尚应积极控制体重、血脂、血糖，以降低高尿酸血症及其相关并发症的发生率和致残致死率。

低嘌呤食物：五谷杂粮、蛋类、奶类、水果、蔬菜；

中嘌呤食物：肉类、豆类、海鲜；

高嘌呤食物：豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、菠菜、紫菜、动物内脏、鱼类。动物内脏(肝、肠、肾、脑)、海产(鲍鱼、蟹、龙虾、叁文鱼、沙甸鱼、吞拿鱼、鲤鱼、鲈鱼、鳟鱼、鳕鱼)、贝壳食物、肉类(牛、羊、鸭、鹅、鸽)、黄豆食物、扁豆、椰菜花、蘑菇、浓汤、麦皮及碗豆等

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