儿童心力衰竭药物治疗研究进展

[摘要]目前人们在儿童心力衰竭药物的研发和治疗上已经开始广泛注重与心衰相关的神经内分泌机制的作用。一些新药，如利钠肽、血管紧张素受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、β-阻滞剂、钙增敏剂、内皮素受体拮抗剂、血管加压素、肿瘤坏死因子抑制剂和中性内肽酶抑制剂等正不断地被添加到儿童心衰的治疗方案中。本文对上述药物做一概述，以使儿科医生了解心力衰竭的药物治疗研究进展。

[关键词]心力衰竭；失代偿；神经内分泌；儿童

现在的观点认为心衰发生不单是心脏活动无法满足机体代谢的需要，而是在机体的神经内分泌因素和血液动力学机制之间存在一种复杂的内在联系，这种联系在儿科心衰中则更复杂^[1]。

因此，目前人们把心衰药物治疗的对策集中在与心衰相关的神经内分泌机制中。一些新药：血管紧张素受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、β-阻滞剂和利钠肽正不断地用于儿童心衰的治疗，尤其是一些钙增敏剂也开始用于治疗急性失代偿性心衰（acutely decompensatedheart failure, ADHF），并有可能取代传统的正性肌力药物^[2]。其他如内皮素受体拮抗剂已显示可治疗肺动脉高压，但对于治疗心衰还存在一些疑惑。而血管加压素、肿瘤坏死因子抑制剂和中性内肽酶抑制剂也因其神经内分泌机制的放大效应正在引起人们的关注。

1 β-阻滞剂 （Beta-Blockers）

β-阻滞剂可通过阻断β-肾上腺素能的活性来阻止心脏重塑^[3]。其治疗心衰的作用机制：① β1受体数上调，恢复心肌对儿茶酚胺的反应。②抑制交感神经活力。③恢复心肌的收缩力。心衰时乌甙酸结合蛋白(Gi)增高，Gi能抑制β受体和腺苷酸环化酶的相互作用而降低心肌收缩力，β受体阻滞剂可使Gi恢复正常。④抗氧化作用。

1.1 美托洛尔（Metoprolol）是一种长效的第二代选择性β-阻滞剂，在成人中应用已有了大量的资料，在治疗婴幼儿心衰中也得到了人们的公认，对各种原因引起的扩张性心肌病患儿可以明显改善射血分数（EF）和缩短分数（FS）^{[2, 4]}。

推荐剂量：12.5mg，1次/日，如可耐受，每隔2-4周剂量加倍。最大剂量不超过200 mg/日。

1.2 卡维地洛（Carvedilol）作为第三代β-阻滞剂，卡维地洛是一种新的非选择性β-阻滞剂，它不但阻滞β₁、β₂受体和α₁受体，使血管舒张，还可清除氧自由基，具有保护心肌、抗氧化作用和受体调控性能，而且不引起反射性心动过速。

推荐剂量：3.125mg，2次/日，共2周。如可耐受每隔2周将剂量加倍。最大剂量（<85kg）：25mg ，2次/日；最大剂量（>85kg）：50mg，2次/日。

1.3 内必索洛尔（Nebivolol） 最新的β-阻滞剂如内必索洛尔是一高度选择性的β1肾上腺素能阻滞剂，具有其他β-阻滞剂没有的内皮松弛和血管舒张效应^[5]。有关此药在儿童心衰中的应用价值尚需大量的随机化试验来证实^[2]。

推荐剂量：从1.25mg/日开始，逐渐增加剂量，于6周后达到10mg/日。

2 利钠肽（Natriuretic Peptides）

2.1 B型利钠肽（B-type natriuretic peptide, BNP）它的生物活性是由3’, 5’-环单磷酸鸟苷介导，作用于肾素—血管紧张素—醛固酮系统、精氨酸—血管加压素系统和肾上腺素能系统，可以有效抑制内皮纤维化、心肌肥厚和血管平滑肌肥厚^[2]。在先心病患儿中血浆BNP水平的升高可以促进血管舒张和利尿，从而降低前后负荷^{[6, 7]}。

2.2 内西利他（Nesiritide）作为重组的BNP，内西利他结构上完全等同于内源性的hBNP。一组回顾性临床研究显示^[8]，接受内西利他组比接受负性肌力药物组的死亡率要高，而且导致肾功能不全的概率也比接受正性或负性肌力药物组的高，因此是否将内西利他作为治疗ADHF的标准方案还需多中心、大样本的前瞻性的临床研究加以确定^[9]。

2.2.1作用机制：在容量负荷和压力负荷过重时，可以产生血管舒张和利尿效应，调节钠水潴留和血容量。

2.2.2推荐剂量：负荷量为1-2ug/kg，静脉注入一分钟以上，随后以0.005-0.02ug/kg/min维持^{[10, 11]}。

2.2.3 副作用：会产生血压降低、心律失常、头痛和恶心的副作用^[12]。

在儿童患儿中目前还没有内西利他随机化的对照试验，但看上去似乎能够证明对儿童心衰患儿有益，Mahle和Moffett^[2]等的研究提示应用内西利他后，患儿尿量增多，血清肌酐和尿素氮水平改善，血氧情况改善或伴有后负荷的减轻，只是目前仍需要进一步的数据来证实内西利他的使用价值。

3钙增敏剂（Calcium Sensitizing Agents）

钙增敏剂治疗心衰主要是因为它具有在不影响心肌组织中钙离子水平的情况下，延长心肌组织钙离子的作用时间的效应，减少因钙超负荷引起的心律失常的发生率。因钙致敏剂活动机制单一，目前此类药物的研究进展正越来越引起人们的关注^[2]。

3.1 左西曼旦（Levosimendan）左西曼旦是一在使用肌钙蛋白C作为靶蛋白时发现的一种新药，为正性变时性和正性肌力药物，具备血管舒张的效应，可以在不增加心肌细胞内环磷酸腺苷、Ca²⁺浓度和心肌耗氧量的情况下，增加心肌收缩力，副作用轻^[13]。

3.1.1 作用机制^[14]：①肌纤维钙增敏，增加心肌收缩力，主要与肌钙蛋白C结合，增加收缩蛋白对细胞内钙离子的敏感性，不增加钙离子内流。②促进三磷酸腺苷钾通道开放，有扩张冠状动脉和外周血管的作用。③促进心肌舒张和扩血管，降低心室前、后负荷和增加组织灌注的作用。④生物活性特别，在注入24小时后半衰期将近80小时^[15]。

3.1.2 推荐剂量：在NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级心衰患儿中以负荷量6-24ug/kg（持续10分钟），后以0.05-0.2ug/kg/min维持，往往耐受性好，而且能有效的发挥其血液动力学效应^[16]

LIDO试验研究^[17]显示，左西曼旦在增加心输出量、改善血液动力学和心衰症状方面明显优于多巴酚丁胺，严重副作用（心律失常和心肌缺血）也显著为低。而RUSSLAN^[2]在对急性心肌梗死后失代偿性左心衰竭患儿的治疗中也得出了相似的结论。

在儿科中，相关的资料仅局限在小样本的病例报告中，但所得出的结论与成人研究相类似，只是3-6月的患儿较年长儿的半衰期更长^[18]。

4 血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin Receprot Blockers）

血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）作用机制：①通过阻断血管紧张素-1受体（AT₁），阻止血管紧张素-Ⅱ的联结，抑制血管收缩，进而影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用的发挥，减少去甲肾上腺素和醛固酮的分泌^[19]。②相对于血管紧张素转移酶抑制剂（ACEI），ARBs阻断AT₁受体的作用更完全，通过AT₁受体的阻断AT₂受体活性被放大，从而导致外周血管扩张、细胞抗增殖效应、细胞分化和组织修复。③ARBs只能降解血管紧张素-Ⅱ，不能抑制缓激肽的降解。

在CHARM和VALIANT的试验研究中^{[20, 21]}，ARBs单用或联合ACEI类药物可以明显减少心衰患儿的死亡率，但在VALIANT的研究中也发现在那些联用卡托普利的患儿中产生一定的副作用。以下介绍三种选择性ARBs药物：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）、坎地沙坦（candesartan）。

4.1氯沙坦（losartan）一些临床试验已经证实氯沙坦和ACEI一样可以明显促进左心室肥厚的转化和血液动力学的改善，在多原因死亡率方面也无明显差别，而且耐受性好^[22]。推荐剂量：50-100mg/次/日，血容量不足的可考虑起始剂量25mg/次/日。

4.2缬沙坦（valsartan）缬沙坦与ACEI类药物合用可改善心衰患儿的左室结构和功能，逆转左室重塑^[23]。推荐剂量：起始80mg/次/日，逐渐增至160mg每日一次或二次。

4.3坎地沙坦（candesartan）坎地沙坦耐受性较好，可以改善不耐受ACEI类药物患儿的预后，副作用是会产生低血压、高血钾和血肌酐升高。推荐剂量：起始4mg或8mg/次/日，可逐渐增至32mg/日。

在ARBs于儿科心衰患儿的应用上，目前还鲜有报道，有研究介绍氯沙坦在6岁高血压患儿和肾功能不全患儿中的应用^[24]。婴儿中仅见一Wilm’s瘤患儿以ARBs联合ACEI药物治疗的病例报告^[25]。因此，在儿童心衰的治疗中是否将ARBs列入常规序列中还需要多中心前瞻性的试验来阐明。

5 内皮素受体拮抗剂

内皮素-1（ET-1）是一潜在的缩血管活性肽，主要通过与两个主要受体ET_A和ET_B来发挥作用，ET_A受体具有缩血管 、细胞增殖和血小板凝集效应；而ET_B受体则可介导平滑肌舒张，是主要的ET-1清除剂。目前内皮素受体拮抗剂虽已开始用于抗心衰，但尚未作为常规用药^[26]。其细胞作用机制与α₁肾上腺素受体和AT1受体激活相同，主要为：①对心肌细胞有直接毒性作用；②对心肌细胞有强有力的致肥作用；③长期刺激，使心衰进展，心肌耗能增加；④致心律失常。

选择性和非选择性内皮素受体拮抗剂有益于充血性心衰的治疗^[27]。研究证明，双内皮素受体拮抗剂（ET_A和ET_B）较选择性受体拮抗剂益处更多、血管扩张性能明显。

5.1 波森坦（Bosentan）为一非选择性ET-1受体拮抗剂，目前已获得FDA许可用于原发性肺动脉高压的治疗。推荐剂量：125mg或250mg，2次/日。副作用就是即使较小的剂量也会引起肝脏损害可能^[2]。

5.2 Tezosentan为静注剂型非选择性ET-1受体拮抗剂，其虽能改善心衰患儿短期充盈时血液动力学状态，但对ADHF疗效一般，对肺水肿则根本不能改善^[2]。推荐剂量：1-25mg/小时，可降低BNP水平和改善血液动力学；但剂量>1mg/小时时常引起排尿减少，血浆内皮素水平增加。因此其作用地位还需商榷。

儿科患儿中已有对波森坦的应用经验，其口服剂型中也罗列了2岁以上患儿的剂量范围，但相关的安全性和有效性评估还有待观察。

6 醛固酮拮抗剂（Aldosterone Antagonists）

现在很多研究已证实阻断醛固酮受体可以预防和治疗醛固酮导致的心血管损害，阻止左室重构，改善左室功能。

6.1 依普利酮（Eplerrnone）依普利酮是一选择性的醛固酮拮抗剂，在应用ACEI和血管紧张素受体阻断剂产生 “醛固酮逃逸”现象时，它能较好的阻断醛固酮，保护靶器官^{[28, 29]}。

6.1.1 作用机制：①拮抗醛固酮对肾脏、血管和心脏的作用。②通过细胞色素P450系统经肝脏代谢成无活性物质而被清除，血浆清除率10L/h。③它是100%的口服生物制剂，可在1-2小时内到达血药浓度高峰，半衰期4-6小时，其完全口服生物利用度尚不清楚^[2]。

6.1.2 推荐剂量：50mg，1次/日或2次/日口服。

6.1.3副作用：药理作用与安体舒通相似，副作用明显减少，除常引起咳嗽外，没有安体舒通常见的抗睾丸酮、孕酮作用^[30]。

在儿科中曾对18例年龄2岁到16岁的患儿进行相关的药理学研究，未发现有明显差异。唯一的药理学变量就是患儿的体重，这就要求我们在对依普利酮这一少数应用于儿科的新药上，要掌握好适于儿科的剂量，继续开展这方面的临床研究^[2]。

7 中性内肽酶抑制剂（Neutral Endopeptidase Inhibitors）

利钠肽如心房利钠肽，在其酶降解过程中，中性内肽酶（NEP）的作用是一个非常重要的环节。研究显示通过防止内源性利钠肽的降解和NEP的拮抗，可使尿钠排泄增加和血管舒张。因此，目前开始发展口服NEP抑制剂应用于心衰的治疗^[2]。

7.1 坎沙曲（CandoxatrilCandoxatril）作为NEP抑制剂之一，它可以有效提高慢性心衰患者的血浆内皮素和利钠肽水平，并能提升轻度患者的运动能力，局限是目前多数资料集中在轻度心衰患者身上，重症患者的作用有待进一步论证。

7.2 Ecadotril部分资料显示它可提高血浆心房利钠肽水平，减少肾素分泌和降低肺毛细血管锲压，但也缺少大样本临床研究资料的支持。

7.3 奥马曲拉（Omapatrilat）作为血管肽酶抑制剂的一类新药，它理论上既可升高舒血管肽的水平又能降低缩血管肽的水平，治疗心衰时在血液动力学和神经内分泌阻断方面比ACEI和NEP抑制剂更具优势，但其血管神经性水肿的发生率却较ACEI类为高^[31]。

目前，NEP抑制剂治疗心衰的有效性还不十分确切，有关在成人和儿童中应用对比的前瞻性临床研究正在进行中，相信通过进一步的论证，其作用机制和地位一定能得到明确^[2]。

8 肿瘤坏死因子-α抑制剂（Tumor Necrosis Factor-α Inhibitors）

心衰患儿往往存在持续的免疫激活状态，炎症介质在其中发挥着共同“致病通路”的作用。肿瘤坏死因子（TNF-α）为心肌抑制因子，常使充血性心衰患儿心功能不全和心衰恶化，在儿童先心病的心衰中它的水平也是密切相关的^[32]。TNF-α作用机制：通过影响心肌兴奋-收缩过程中的钙离子活动或β受体的反应性而损伤心肌细胞的收缩力，促进心肌纤维化和细胞凋亡，甚至激活金属蛋白酶并影响其抑制物的表达，从而促进心室重构，影响心衰预后。

8.1 Etanercept作为TNF-α的抑制剂，它对改善心功能有益，但在世界范围内的RENEWAL的研究中，对比安慰剂组和Etanercept组并未发现在安全性和有效性方面存在明显的统计学差异，在一组研究中甚至发现有使心衰加重的可能，产生不良事件的机制尚不清楚^[2]。

8.2 Infliximab 是一针对TNF-α的单克隆抗体，成人已经开始用于治疗充血性心衰的研究，但ATTACH临床研究^[33]提示中小剂量的Infliximab对心衰的改善作用不大，而大剂量则会引起死亡率的增加。

基于目前对于细胞因子在心衰病理生理中起的作用还不完全明了，据此否定抗细胞因子的思路为时尚早，希望不久的将来能找到其他对控制心衰有用的调控TNF-α的药物^[33]。

9 其他药物

另外一些神经内分泌阻断剂或抗心肌细胞重构的制剂如血管加压素拮抗剂—精氨酸加压素（AVP）拮抗剂、钙紧张素基因相关肽和基质金属蛋白酶抑制剂等，正在开发和研究^[34]。只是这些新药的具体疗效和适用性如何还需要国际化、多中心、大规模的临床试验来证实。

当然传统的抗心衰药物像ACEI类、洋地黄类仍是目前治疗心衰的常规药物^[35]。大量临床试验证明ACEI不但能降低慢性心衰的患病率和病死率，还能阻止无症状的左心室功能减低恶化至心衰，防止心室重构和进行性心室扩大。而作为传统的正性肌力药物，洋地黄还有神经内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对中枢交感神经冲动的抑制作用，降低交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的活性，增加迷走神经的张力。不过，最近的一些研究提示，由于遗传性多态现象的存在，影响了这些药物对心衰的治疗^[2]。

最后，在治疗心衰时不要忘了导致心衰的猝发和加重因素，而且儿童正处于神经精神发育的快速增长期，势必在药物动力学和理化分布上产生一些异于成人的多变效应。因此，我们进行临床试验时需充分考虑这一点，在掌握好病理生理学和药理学的知识的基础上寻求最适合儿童心衰的治疗方法^[2]。