不明原因发热的辅助检查

首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所 张隽 童朝晖

1、不明原因发热的定义及分类

不明原因发热（Fever of Unknown Origin，FUO）是国外学者于1961年提出的临床概念，定义为发热持续时间超过3周，体温多次大于38.3℃，经过至少1周深入细致的检查但仍未能确诊者。这项严格的定义排除了普通发热及自限性发热。部分学者提出不明原因发热的定义应当更加全面,纳入一些随着医学进展而发生变化的疾病，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和正在增多的中性粒细胞减少症；另一些学者则认为，修改定义不利于FUO的诊断和治疗。其后，又根据疑似的病因将FUO分为4类：经典型（包括符合以往FUO标准的病例，强调动态评价这些既往健康的患者）、医源型、免疫缺陷型、HIV相关型（见表1）。各型FUO的特征不同，鉴别诊断和诊断程序也不相同。

国内1998年全国发热性疾病学术研讨会上，将FUO的定义为：发热持续2-3周以上，体温≥ 38.5 ℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。也有作者建议将体温>37.5℃，发热时间超过2周者归入FUO的范畴。目前，大多数学者倾向于国外经典的FUO的定义，因其在临床实践中更为适用。

表1 FUO的分类

FUO的分类	定义	常见病因
经典型	体温>38.3℃	感染、恶性肿瘤、胶原血管病
	发热持续时间>3周
	门诊就诊3次或住院超过3ｄ未能明确发热病因
医源型	体温>38.3℃	艰难梭状芽胞杆菌感染、药物热、肺栓塞、细菌性静脉炎、鼻窦炎
	住院时间 ≥24h，但入院时无发热也不处于潜伏期
	超过3ｄ未能明确发热病因
免疫缺陷型（中性粒细胞减少）	体温>38.3℃	条件致病细菌感染、曲霉菌病、念珠菌病、疱疹病毒感染
	中性粒细胞计数≤500个／mm3
	超过3ｄ未能明确发热病因
人类免疫缺陷病毒(HIV)相关型	体温>3 8.3℃	巨细胞病毒感染、鸟分支杆菌感染、肺孢子虫肺炎、药物所致发热、卡波济(氏)肉瘤及淋巴瘤
	发热时间门诊患者超过4周，住院患者超过3ｄ
	确诊HIV感染

2、不明原因发热的诊断

一旦确定FUO的诊断，即应积极寻找病因。FUO的病因繁多，可达200余种。根据病因FUO可分为4类（见表2）。但因FUO的临床表现常缺乏特征性，常规的实验室检查可无特异性结果，因此，FUO的诊断一直是临床工作中颇为棘手的问题。诊断时，完整全面的询问病史、认真细致的体格检查尤为重要。

表2 FUO的常见病因

感染	自身免疫性疾病
结核病（尤其是肺外结核）	成人Still\"s病
腹腔脓肿	风湿性多发性肌痛
盆腔脓肿	颞动脉炎
牙脓肿	类风湿性关节炎
心内膜炎	风湿热
骨髓炎	炎性肠病
巨细胞病毒	Reiter综合征
EB病毒	系统性红斑狼疮
人免疫缺陷病毒	血管炎
莱姆(氏)病	其他
前列腺炎	药物所致发热
鼻窦炎	肝硬变的并发症
恶性肿瘤	人工性发热
慢性白血病	肝炎（酒精性、肉芽肿性及类狼疮性）
淋巴瘤	深静脉血栓形成
转移癌	结节病
肾细胞癌
结肠癌
肝癌
骨髓增生异常综合征
胰腺癌
肉瘤

2.1 病史

询问病史应全面，详细询问发热的热型、程度及伴随症状，如咳嗽、咳痰、畏寒、寒战、恶心、呕吐、腹痛、关节及肌肉疼痛、皮疹等。此外，还应询问饮食、大小便、体重变化等全身情况，既往的诊断和治疗情况及疗效，既往是否有结核病史及肿瘤史。个人史要注意有宠物饲养史、疫区居住史等，还应注意有无家族遗传性发热性疾病史。通过病史的询问，以期提供有潜在诊断价值的线索（potential diagnostic clues，PDCs）。在误诊的病例中有不少是缺乏详细的病史采集和系统查体所导致的。

2.2 体格检查

应强调认真、仔细地进行全面查体，对于身体的任何部位的可疑的体征均应详细检查。若有阳性发现，如局限性淋巴结肿大、甲状腺肿大、颞动脉触痛、心脏杂音等体征，对于诊断淋巴瘤、淋巴结结核、甲状腺炎、颞动脉炎、感染性心内膜炎很有帮助。查体有时需要反复检查以发现阳性体征，尤其要注意皮肤、黏膜和淋巴系统的查体。在腹部触诊中，要特别留心有无肝脾等器官的肿大或是否存在肿物。FUO的患者中，发现的异常体征有半数以上可提供PDCs，从而做出初步诊断。

2.3 辅助检查

在临床上FUO的诊断过程中，通过全面、细致的询问病史及体格检查，再结合适当的辅助检查结果，常可发现PDCs，然后据此再进行针对性的辅助检查，对于大多数FUO的患者，可明确诊断。对于一些以发热为主要症状，但缺乏明确反映脏器损害的症状和体征的患者，辅助检查更具有重要的诊断和鉴别诊断的意义。

FUO的初步诊断程序包括血常规、尿常规、便常规、肝功能、血沉、细菌培养等，从中寻找线索对FUO进行病因分类。据此再选择进一步检查项目，进一步的检查常是创伤性的或者价格昂贵，勿盲目进行。

PPD试验简单易行、价格便宜，是一种很经济的筛选方法。对于非已知阳性反应的FUO患者均应做该项检查，但阳性试验结果并不能证明活动性结核病的存在。胸部影像学检查对筛查感染、胶原血管病和恶性肿瘤有帮助。若初步检查不能明确发热的原因，就要选用特殊的检查，比如血清学检查、超声、ＣＴ、核磁共振成像及核医学检查等。建议根据初步检查结果，可在FUO诊断的早期进行腹部及盆腔的超声或ＣＴ检查，对于排除腹腔或盆腔脓肿、恶性肿瘤等常见的FUO的病因很有价值。若仍未能确诊时，可选择核磁共振成像或放射性核素成像。核素扫描可能检出ＣＴ未明确的炎症和肿瘤性病变。内窥镜检查可以诊断炎性肠病和肉状瘤病。腰穿、骨穿、肝活检、淋巴结活检等有创性检查，仅在临床症状高度提示或者其他检查方法都无效时才考虑使用。

临床上约8%-20%的FUO患者，经积极完善各种辅助检查仍无法找到病因，可暂时观察，必要时可考虑诊断性治疗。诊断性治疗应该在不影响进一步查明病因的前提下，按照可能性较大的病因选择性进行，治疗药物应选用特异性强、疗效确切、安全性大的药物，而且要足量、全程，无特殊原因不应随意换药。

2.3.1 实验室检查

血常规检查：能够反映机体对致病因素尤其是感染的反应状态。白细胞增多一般是指中性粒细胞增多，可见于急性化脓性感染、某些病毒感染（传染性单核细胞增多症）、恶性肿瘤等，白细胞极度增多见于白血病和类白血病反应。大多数病毒感染无白细胞增多。白细胞减少见于某些传染病（伤寒、副伤寒、疟疾、病毒性肝炎、沙门菌属感染等）、非白血性或亚白血性白血病、粒细胞缺乏症、恶性组织细胞病等。嗜酸性粒细胞增多见于寄生虫感染、过敏性疾病、某些血液病；嗜酸性粒细胞减少见于伤寒和副伤寒，若嗜酸性粒细胞消失是诊断伤寒的有力支持点。淋巴细胞增多见于传染性单核细胞增多症（同时出现大量异型淋巴细胞）、淋巴细胞性白血病及某些慢性感染。单核细胞增多见于亚急性感染性心内膜炎、斑疹伤寒、疟疾、活动性结核病等，单核细胞显著增多且出现幼稚、原始的单核细胞见于单核细胞型白血病。

血沉：血沉加快的原因主要是血浆纤维蛋白原、球蛋白增高及白蛋白减少。血沉作为急性时相指标之一，最多见于炎症、结缔组织病、恶性肿瘤、严重的肝病、贫血等。急性感染30小时后，血沉可开始增快，至疾病恢复期常仍未恢复正常。对于慢性低热的患者，若其他检查均正常但血沉增快，常提示其病因是非功能性的，很可能存在一些隐匿的疾病，尤其是结核病和恶性肿瘤。血沉对于判断结核病和风湿的活动情况具有良好的参考价值。
C反应蛋白：是在某些疾病过程中血中出现的一种特殊的糖蛋白，C反应蛋白阳性见于各种组织化脓性炎症、组织坏死、恶性肿瘤、结缔组织病及风湿热活动期。急性病毒感染时，C反应蛋白常为阴性，有助于细菌性炎症和病毒感染的鉴别。总之，其对鉴别感染与非感染性发热、判断组织损伤程度及鉴别炎性疾病的活动性均有重要意义。

血清酶学检查：γ -谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶在阻塞性黄疸、肝癌时明显增高。肌酸磷酸激酶、醛缩酶明显升高见多发性肌炎、皮肌炎，而类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮等结缔组织病酶活性不高或仅轻微升高，故这两种酶的检测有助于多发性肌炎、皮肌炎与其他的结缔组织病相鉴别。

血培养及尿培养：不明原因的发热患者，无其他局部症状，均应常规行血培养及尿培养，有助于败血症和泌尿系统感染性疾病的诊断。标本采集应力争在未使用抗生素之前进行，实际上，由于几乎所有FUO患者入院前均接受过抗菌药物治疗，使细菌培养的阳性率下降，造成诊断上的困难。对感染性心内膜炎，血培养阳性具有决定性的诊断价值，并可指导抗生素的选择。做尿培养时一定要严格按照中段尿采集法收集标本，以免标本污染而影响培养结果。

风湿免疫学检查：怀疑自身免疫性疾病时应行免疫球蛋白、血清补体、类风湿因子、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗基底膜抗体等检测。抗链球菌溶血素“0”滴度升高，可提示近期溶血性链球菌感染，可作为风湿热的一项指标。

感染相关病原学及血清抗体检查：疑诊获得性免疫缺陷综合征（AIDS）行抗HIV抗体检测。病毒抗体，尤其是巨细胞病毒、EB病毒抗体检测有助于诊断病毒感染。不典型病原体如支原体、衣原体及军团菌等抗体检测有助于诊断。在抗体检测时，在发病初期及恢复期抗体滴度的改变更有诊断意义。

甲状腺功能及甲状腺自身抗体检查：怀疑甲状腺功能亢进或甲状腺炎时应此检查。

肿瘤标志物：当疑诊恶性肿瘤发热的患者可进行相关肿瘤标志物的检测。

其他：高热患者的肝功能可有异常，如丙氨酸转氨酶升高，一般热退后丙氨酸转氨酶可恢复正常。病毒性肝炎发热时，肝功能可明显异常，丙氨酸转氨酶显著升高。肥达反应可用于伤寒、副伤寒的诊断。

2.3.2 仪器检查

X线检查：胸部正侧位片对于肺炎、肺结核、肺脓肿及肺部恶性肿瘤的诊断有帮助。骨骼摄片可排除是否患有化脓性骨髓炎等疾病。

腹腔或盆腔增强CT：可发现腹腔或盆腔的脓肿及肿瘤。

超声心动图：对患有心瓣膜病、先天性心血管畸形或人造瓣膜置换术的患者，有不明原因发热达1周以上，且常为不规则发热，应警惕细菌性心内膜炎的可能。如兼有贫血、周围栓塞现象和心脏杂音出现，就更应考虑本病的诊断。应立即作血培养及进行经胸或食道超声心动图检查。发现心瓣膜上的细菌性赘生物，可明确诊断。经食道心脏超声因避免了胸壁和肺的干扰，能检出更小的的赘生物(＜1mm)，诊断率更高。

双下肢血管多普勒检查：可发现双下肢深静脉是否有血栓形成。

核磁共振：对于系统性血管炎所致的FUO的诊断有帮助。大动脉炎的病变多见于主动脉弓及其分支，其次为降主动脉、腹主动脉和肾动脉。核磁共振能显示出受累动脉壁的病变及动脉壁的水肿情况，能够协助判断疾病是否活动。

放射性核素成像：放射性核素成像能够在疾病的早期，尚无形态学改变之前检测出局部病理组织的变化。它能够显示病灶的部位及的数目，对于发现临床上没有怀疑部位的病灶有诊断意义。

常用的方法有⁶⁷Ｇａ扫描、铟标记的白细胞及⁹⁹ｍＴｃ扫描，可显示体内感染及炎症部位，有助于FUO的诊断。近年来，放射性¹⁸氟标记的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层照相（¹⁸F-FDG PET）及正电子发射断层照相-计算机断层照相（PET/CT）在FUO诊断中的作用正受到重视。¹⁸F-FDG被葡萄糖消耗高的组织摄取，能够聚集于恶性组织中，同时也聚集于感染、炎症、自身免疫及肉芽肿性病变部位。与标记的血细胞相比，¹⁸F-FDG PET诊断的疾病谱更广，与⁶⁷Ｇａ扫描相比，其更为敏感。¹⁸F-FDG PET排除由炎症引起的发热的阴性预测价值似乎很高。目前有限的几项研究提示，¹⁸F-FDG PET显像对25%-69%的FUO患者的最后诊断有帮助，推测其有望在FUO诊断的二线手段中居于核心地位。对非感染性炎性疾病，¹⁸F-FDG PET对大血管的血管炎、炎症性肠病、结节病、无痛性亚急性甲状腺炎等的诊断均有帮助。对肿瘤所致FUO的患者，¹⁸F-FDG PET能够辅助诊断何杰金氏病、进展期的非何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌及肉瘤。¹⁸F-FDG PET在FUO的患者的诊断中将来有取代其他的影像学检查（见表3）。

表3 FUO患者的影像诊断

影像	可能的诊断
胸部X线	结核病、恶性肿瘤、肺孢子菌肺炎
腹部或盆腔增强CT	脓肿、恶性肿瘤
67Ｇａ扫描	感染性疾病、恶性肿瘤
铟标记的白细胞	隐匿性败血症
99ｍＴｃ扫描	骨及软组织的急性感染和炎症
头颅MRI	恶性肿瘤、自身免疫性疾病
PET扫描	恶性肿瘤、炎症
经胸或食道超声心动图	细菌性心内膜炎
静脉多普勒超声	静脉血栓

2.3.3 有创检查

FUO患者大多通过无创检查的方法能够够明确诊断，但也有相当比例的患者是通过活检才最终确诊的。但若PDCs高度提示的情况下，也鼓励早期进行活检。活组织检查的优越性在于它可明确病变的病理细胞，直接指导临床诊疗。近年来，随着影像学的发展和穿刺器械的改进，使得许多深部组织的活检成为可能，如在超声、Ｘ线、CT等引导下，进行肺、肾、肝等脏器的活检逐渐增多。内窥镜的发展使得泌尿生殖系统、消化系统肿瘤检出率增高。在各种手段均未能明确诊断的情况下，必要时可以考虑手术探查。

淋巴结活检：浅表淋巴结肿大时，行淋巴结活检有助于明确肿大淋巴结的性质。如坏死性淋巴结炎表现为高热和颈部或其他部位淋巴结的肿痛，淋巴结活检病理见淋巴结灶性坏死可确诊。淋巴瘤表现为发热和无痛性淋巴结肿大，淋巴结活检病理见淋巴瘤细胞可确诊。

肌肉或皮肤活检：对于多发性肌炎或皮肌炎的有确定诊断的价值，可选择皮肤或肌电图异常的部位可进活检。

腰椎穿刺：对排除中枢神经系统感染和其他脑部疾患引起的发热，如脑膜炎、脑炎、脑出血等有帮助。

骨髓穿刺或骨髓活检：主要用于血液系统恶性肿瘤、恶性组织细胞病变等的诊断。骨髓涂片找到特异性的细胞或病原菌可明确诊断。伤寒所致发热时，由于骨髓中的网状内皮细胞吞噬伤寒杆菌较多，伤寒杆菌存在的时间也较长，故骨髓穿刺后进行骨髓培养的阳性率比血培养稍高，可达80％～95％。对血培养阴性或使用过抗菌药物诊断有困难的疑似患者，进行骨髓培养更有助于诊断的确立。

颞动脉活检：颞动脉炎患者年龄多大于55岁，除发热外，典型表现为颞部头痛，头皮及颞动脉触痛，间歇性下颌运动障碍等，查体见颞动脉触痛及小结节，血管多普勒超声检查未能确诊者，若伴有血沉明显升高，应做颞动脉活检以明确颞动脉炎的诊断。颞动脉活检是诊断颞动脉炎的可靠手段，特异性100%。选择有触痛或有结节的部位，在局麻下切取长度为2-3cm的颞动脉，作连续病理切片，这是一种安全、方便、可行的方法。但由于颞动脉炎病变呈跳跃分布，后期又受糖皮质激素治疗的影响，活检的阳性率仅为40%-80%。因此，活检阴性不能排除颞动脉炎诊断。

支气管镜检查：有咳嗽等呼吸道症状而胸部影像学阴性，PPD检查阳性，未找到肺外结核灶，高度怀疑支气管内膜结核时，应考虑支气管镜检查，该检查是诊断支气管内膜结核最有效和敏感的方法。故对胸片阴性的不明原因长期发热的患者应先作PPD检查，阳性结果如果未找到肺外结核灶者高度怀疑支气管内膜结核，需尽早争取作支气管镜检查。

消化内镜检查：怀疑炎症性肠病时应行消化内镜检查。

综上所述，FUO诊断的程序如下：

详细询问病史和全面查体

↓

阳性发现→ 进行适当的和特异性的检查

↓

否

↓

血细胞计数、电解质、肝功能、血培养、尿分析、尿培养、血沉、PPD试验、胸片

↓

阳性发现→ 进行适当的和特异性检查

↓

否

腹腔或盆腔增强CT

↓

初步对FUO进行分类

感染性 尿和痰培养、痰抗酸染色、HIV检测、巨细胞病毒、EB病毒抗体、ASO滴度→诊断明确？→否→经胸或经食道超声心动图、腰椎穿刺、镓⁶⁷扫描、鼻窦x线或CT

恶性肿瘤→血液系统肿瘤 外周血涂片、血清蛋白电泳→诊断明确？→否→骨髓活检

→非血液系统肿瘤 胸部增强CT、内窥镜检查、骨扫描、镓⁶⁷扫描→诊断明确？→否→头颅MRI、可疑的皮损或淋巴结活检、肝活检、腹腔镜检查

自身免疫性疾病 类风湿因子、抗核抗体→诊断明确？→否→聂动脉活检、淋巴结活检

其他 根据病史选择适当的检查

图1 FUO诊断的程序