中医药治疗非酒精性脂肪性肝病的优势与展望

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是遗传——环境——代谢应激相关性肝病，包括单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)及由其演变的脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和肝硬化。目前，NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因。在我国，由于生活习惯与饮食结构的改变，发病率呈逐年上升趋势。因NAFLD具有高患病率、低龄化发病趋势、慢性进展经过、对心血管事件发生的影响以及可诱发肝癌等特点，越来越显示其临床重要性。NAFLD的防治尚缺乏理想的治疗药物。中医药作用我国治疗疾病的常用手段，在NAFLD临床运用比较普遍，中医药凭借其独特的理论体系以及临床疗效优势，结合现代研发手段，势必在NAFLD这一复杂性代谢性疾病的治疗中发挥越来越重要的作用。笔者就中医药治疗NAFLD展开述评与展望。

1 中医药治疗非酒精性脂肪性肝病的主要优势点

1.1 临床运用广泛且具疗效 现代医学目前对 NAFLD尚无特效的治疗药物。除了生活方式干预、胰岛素增敏剂、抗氧化剂等西药治疗^［1］之外，中医药也是我国NAFLD患者主要治疗方法之一。中成药、院内制剂、经验方、辨证论治等也为患者提供了多种运用形式。除了壳脂胶囊首个上市治疗NAFLD的中成药外，当飞利肝宁等中成药都将“脂肪肝”列为新的适应证。一些常用保肝中成药如垂盆草冲剂、五味子制剂、甘草提取物等虽然并未明确将“非酒精性脂肪性肝病”纳入适应证，但由于经临床实践反复证实的抗炎保肝效应，也常被医生运用于NAFLD患者的治疗。除中成药外，院内制剂、经验方或辩证治疗汤药NAFLD在医院特别是中医医院中运用广泛。虽然因正规RCT临床研究证据的缺乏将这些药物的正性影响局限于较小的范围之内，但它们疗效总体上还是得到广大患者的认可。

上海市胆宁片临床实验协作组开展了胆宁片治疗非酒精性脂肪性肝病的多中心随机对照临床实验，并设忧思弗对照，研究结果显示3月的胆宁片治疗对于改善临床症状、ALT、血脂和影像学的有效率分别为85.8%、78.2%、39.6%和34.0%；且胆宁片对体质量指数、肝区不适的改善作用优于优思弗^［2-3］。最近季光研究团队有关中药复方降脂颗粒对224例NAFLD患者临床疗效及安全性的多中心、随机、安慰剂对照观察研究表明:与安慰剂相比，降脂颗粒可显著升高NAFLD患者CT肝脾密度比（0.74±0.21 to 0.99±0.24 vs 0.79±0.18 to 0.85±0.27）、降低体重指数（BMI）（P<0.05）；对血TC、TG无明显影响；用药组无严重不良事件发生，研究为该经验方治疗NAFLD的疗效及安全性提供了较高级别的循证医学依据^［4］。

单药、药物组分或成分由于成分相对清晰、质量相对可控，与复方相比在临床研究中有其优势的方面。其中有关绿茶、绞股蓝及小檗碱的研究是近年来的重要成果。

2013年Ryuichiro Sakata报道的绿茶治疗NAFLD的临床研究虽然样本例数不多，但随机、双盲、安慰剂对照研究表明：NAFLD患者每日700mL（儿茶酚含量>1 g）绿茶连续饮用12周可显著升高CT肝脾密度比值，降低血清ALT水平及8-异前列腺素分泌，从而得出“含有高浓度儿茶素的绿茶治疗12周可显著降低NAFLD患者脂肪沉积、脂质过氧化并抑制炎症”的研究结论^［5］。Yoshitaka Fukuzawa等^［6］在饮食控制和运动治疗基础上用含79.9%儿茶酚的绿茶提取物片剂治疗26例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，研究结果显示：6个月绿茶儿茶素治疗可显著降低NASH患者体重指数、内脏脂肪、皮下脂肪面积比及高敏C反应蛋白，升高CT肝脾密度比；多数治疗组患者保持ALT、AST低于正常值上限，但安慰剂组却总体升高，提示饮食控制和运动治疗基础上，儿茶素可通过抗氧化、抗炎症阻止NASH进展。台湾学者Chou SC^［7］在饮食控制2月后加用80mL绞股蓝水提物治疗NAFLD，治疗4个月后患者BMI、AST、ALP、Insulin和HOMA-IR较安慰剂相比均显著降低。小檗碱（又名黄连素）是我国应用很久的中药黄连、黄柏、三颗针等植物的提取物，具有显著的抑菌作用，一直来临床主要用于肠道感染及菌痢等，近年来多个研究证实了该药对肥胖相关疾病包括糖尿病、NAFLD等的疗效。谢小铭^［8］等探讨黄连素对诊断2型糖尿病（T2DM）伴非酒精性脂肪肝患者的治疗效果，60例新诊断2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝患者，随机分为黄连素及血脂康治疗组，疗程12周，结果显示黄连素组治疗后复查肝脏B超，有效率70.0% ,血脂康组有效率73.3%，两组疗效无差异，黄连素组治疗后 ALT、AST、TC、TG、LDL-L、血液流变学（包括全血黏度、全血高切还原黏度、全血低切还原黏度、血浆黏度、血沉、红细胞压积、纤维蛋白原）水平均较治疗前明显降低、HDL-L水平明显升高（P<0.05），得出“黄连素能明显改善新诊断T2DM伴非酒精性脂肪肝患者肝脏病变，有效降低血流变相关指标，具有良好的应用前景”的研究结论。

1.2 多靶点综合性治疗效应 NAFLD是一复杂的、系统性的代谢性疾病，其治疗目标除了减少肝脏脂肪沉积、避免NASH和肝功能失代偿减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生外，更重要的目标是改善胰岛素抵抗、防治代谢综合征及其相关终末期器官病变^［9］。病机的复杂性和治疗目标的多样性决定了针对某一靶点临床试验获得阳性结果的药物远不能满足多元的治疗目标，不能适合改变临床结局的需要，这也是至今尚无所谓“特效药”出现的主要原因。曾民德教授^［10］指出“药物联合治疗治疗势必是未来发展的新思路；针对不同靶点及多层次靶向联合治疗是发展 NASH干预的未来方向。” 现代医学将多靶点药物治疗分为以下三类：1）多种药物的联合用药；2）多组分药物（在一个给药单位中含有多种活性成分）；3）某一组分药物可以同时选择性作用于多个分子靶点。

中药复方多成分的物质基础决定了其多靶点的治疗效应，可能尚未被完全阐释，但这些效应客观存在。本课题组近一二十年来致力于中药防治NAFLD的药理研究，系列研究揭示由茵陈、虎栀子等五味中药组成的临床有效经验方祛湿化瘀方对实验性脂肪肝脂联素、组织蛋白酶B、AMPK、调节肠道菌群等多个生物靶点起调节效应^［11-14］。而mRNA表达谱芯片研究提示该方对高脂饮食诱导脂肪肝大鼠甘油酯类代谢通路、脂肪细胞通路、PPAR信号通路及胰岛素信号通路等27条信号通路的80个基因（Scd1、Gk、Gpat2、Me1 G6pc、Irs1、Ugt2b17、Cryl1及Nev2等）具有显著调节作用（差异倍数大于2且 P < 0.05）。

来源于祛湿化瘀方的由栀子苷、绿原酸组成的组分复方经证实对实验性脂肪肝具有良好治疗效应，且疗效优于绿原酸或栀子苷单用，运用表达谱芯片探索作用机制，发现其对胰岛素信号通路、脂肪细胞信号通路、Jak-STAT信号通路、核黄素代谢、MAPK信号通路等18条信号通路中48个基因（G6pc、SCD、PKA、Prkx、Lepr、Dck、Mtmr7 等）有显著调节作用，表明通过多基因、多靶点调节亦是组分复方发挥药理效应的主要作用方式；近期研究还发现方中栀子苷、绿原酸对脂肪肝小鼠肝组织GLP-1R等靶点有协同增效效应，提示对相同靶点的协同增效作用也是组分复方配伍增效的重要机制之一。

1.3 抑制炎症、保肝降酶的显著效应 对于脂肪肝患者而言，持续、过度的炎症是导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的重要机制。长期有效控制炎症的发生发展有助于提高远期生存率并减少肝硬化的发生，改善患者的预后。针对炎症的治疗是NASH治疗中的重要环节。保肝降酶、抑制炎症是中医药的特长所在，保肝抗炎中药在我国肝病治疗中一直具有举足轻重的地位。中药甘草、垂盆草、五味子、茵陈、栀子、虎杖等保肝、降酶、退黄的效果经过几千年临床验证并经久使用。益肝灵片、垂盆草颗粒、天晴甘平等甘草酸制剂、当飞利肝宁、五酯胶囊等中药制剂等在临床治疗NASH运用普遍。国内一些临床研究报道证实了药物对炎症缓解、降低肝酶的疗效。伊朗学者^［15］用甘草提取物治疗44例NAFLD患者，结果显示虽然对体重及BMI无显著改变，但与安慰剂相比，甘草能显著降低ALT、AST活性，并建议甘草用于治疗有肝酶升高的NAFLD的患者。李朝敏等^［16］用当飞利肝宁治疗113例NAFLD患者，治疗12周后与安慰剂相比当飞利肝宁组肝/脾 CT 比值复常率更优，ALT下降明显，临床症状改善明显。

2 中医药治疗脂肪肝研究的问题与展望

2.1 重视临床,亟待开展高质量临床研究 目前已经报道的中医药治疗NAFLD的临床试验无论在疗程、随访时间、评价指标各方面尚缺乏规范。涉及的临床资料符合循证医学Ⅱ或Ⅲ类证据分级者居多,少有Ⅰ类证据,因此需要全国各主要研究单位的密切合作，通过设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究进一步验证,以最终确定其疗效,以进一步在临床上推广应用。

因治疗目标的多元化，对于中医药治疗NAFLD疗效评价既要涉及对治疗对象的基线临床/实验数据，又要涉及致力于改善主要肝脏病理异常及代谢、心脑血管疾病风险评估。除了肝脏酶学、血脂、血糖、胰岛素抵抗指数等肝功能和代谢生化指标，以及B超、CT影像学检查外，推荐建立和运用肝组织学检查以及能对肝脏脂肪含量进行精确定量的磁共振波谱（MRS）用于中药临床疗效评价。建议6~12个月，甚至2年的长疗程干预和长期随访 。

2.2 拓展研究理念,从调节肠道菌群、抗肝纤维化等优势环节深入中药药理研究

自马歇尔(Marshall) ^［17］于1998年正式提出了“肠-肝轴”的概念, 肠道屏障功能在NAFLD发病机制中的作用逐渐成为关注的重点。肠道菌群、肠道通透性与代谢性疾病关系的研究为我们治疗 NAFLD提供了一个新的角度。中药治疗肝病NAFLD临床实际中很多从“脾虚”病机角度采用“健脾”治疗原则，中药治疗NAFLD同时患者往往伴有泄泻、便溏等肠道症状的改善。已有不少研究提示中药能够扶持肠道内正常菌的生长，抑制非正常菌的生长，维持正常的菌群的平衡，改善肠道通透性。本课题组与上海交通大学合作研究^［14］分析了中药复方祛湿化瘀方在治疗高脂饮食诱导的NAFLD大鼠模型过程中对肠道菌群的调节作用，研究发现中药组动物的肠道菌群结构和正常饮食对照组及高脂饮食模型组相比有显著变化。使用偏最小二乘法判别分析和各分类水平上的分析发现，Escherichia/Shigella属的细菌在HFD组中数量显著增加（P=0.028），CHF治疗可以使其降低到正常水平；Collinsella属的细菌在CHF治疗之后数量显著增加（P=0.015）。对菌群数据和各生理生化指标进行偏最小二乘法回归分析发现菌群结构的数据可以较为准确地预测大鼠体内脂联素的含量（R=0.77）,暗示了中药治疗引起的肠道菌群结构改变和代表大鼠体内炎性程度的脂联素含量变化有着紧密关系。该研究为中药和肠道菌群的提供可借鉴的思路与方法。建议进一步加强基础与临床研究，从调节道微生态环境、肠道屏障角度解释探讨中药治疗NAFLD的药理机制。

约1/3 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）病人持续的肝脏损伤可以进展为肝纤维化和肝硬化，目前庞大的NASH发病人群展必然导致数十年后脂肪性肝纤维化、肝硬化的高发病率。虽然肝纤维化病理机制正逐步被揭示，但现代医学尚缺乏特效的药物治疗。胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类药物已被证明在改善肝脏炎症和脂肪含量方面有一定疗效，但无法阻断NASH所致纤维化的进展^［18］。中医药抗肝纤维的疗效目前得到国内甚至国际认可。可借鉴病毒性肝炎后肝纤维化肝硬化研究的经验，开展中医药脂肪性肝纤维化的相关研究，可为肝硬化、肝癌终末期肝病的预防或治疗提供途径。

2.3 探索中药组分复方研究的新思路 近数十年来，已经发现了不少对NAFLD有实验效应的中药组分和成分。如以小檗碱、茶多酚、白藜芦醇、栀子苷、绿原酸、人参茎叶皂苷、姜黄素、葛根素、山楂叶总黄酮、虎杖苷、蛇床子素、枸杞多糖、槲皮素、大黄酸、 荔枝核皂苷、壳聚糖等等^［19］。但人们也发现，有些单体/组分由于丢失过多有效物质往往达不到原药或原方的效果，并失去中医整体观治疗复杂疾病的特色和优势。组分中药是由具有协同作用的有效部位组成的有效部分组群，是以传统中药为基础经现代化学和药理研究提升形成的安全、有效、质量可控、药效物质基础清楚、作用机制明确的现代中药，是未来中药新药发展方向之一。在目前研究提示众多有效复方或单体对NAFLD疗效确切的基础上，开发成分明确、疗效显著的的有效成分复方，有望成为我国NAFLD防治的重要突破口。

从传统中药饮片配伍深入到组分配伍的研究可以选择以下两条途径：其一针对有效中药复方，分离、分析、发现有效物质或有效物质群。其二对复方中已知的中药有效组分或成分进行组合研究，获得能提高疗效的组分复方。从我们前期研究发现的栀子苷联合绿原酸的研究结果来看，这一条路是完全可行的。