FS、GEFS+、Dravet综合征与疫苗接种的关系

FS、GEFS+、Dravet综合征与疫苗接种的关系

热性惊厥：febrileseizure，FS

全面性癫痫伴热性惊厥附加症：generalized epilepsy with febrile seizure plus，GEFS+

Dravet综合征/婴儿严重肌阵挛性癫痫（severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI）

百日咳－白喉－破伤风三联疫苗：DTP

麻疹－腮腺炎－风疹疫苗：MMR

计划免疫在人类对抗感染性疾病的历史中起到了不可磨灭的作用。但是随着疫苗可控性疾病的发病率越来越低，人们越来越倾向于关注疫苗接种后的不良反应，而不是感染性疾病的发生。这在患有神经系统疾病的儿童中尤为突出。医生和家属担心出现不良反应，或考虑患儿有FS、Dravet综合征等病史时，出于恐惧接种疫苗所致的惊厥发作，从而倾向于不给予或不建议此类儿童接种疫苗。而且神经系统疾病患儿的计划免疫工作操作中还面临着医疗条件有限、对接种后不良反应不恰当评估、缺乏法规性文件、疫苗药物说明书指导不清晰等多种实际问题。这些问题的出现不仅局限于神经系统患病儿童，甚至在正常健康儿童中都可导致接种率下降，引起某些疫苗可控型疾病在人群中流行。在英国和欧洲大陆，已有过惨痛教训。

FS、GEFS+、Dravet综合征是一类热敏感性发作性疾病，发热时可能诱发惊厥是其共有的临床表现。2010年William等研究提示，这三类疾病都与钠离子通道的SCN1A基因突变引起其功能缺失相关。其中轻度功能缺失引起热性惊厥，中度缺失引起GEFS+，重度或完全缺失引起Dravet综合征/SMEI。三者中热性惊厥发病率最高，而Dravet综合征则预后不良。由于上述疾病均可由于发热导致惊厥或引起疾病恶化，而疫苗接种可导致发热，因此这些疾病与疫苗接种的关系更加引人注目。

一、FS与疫苗接种

1.疫苗接种与惊厥的关系 疫苗接种后最常见的不良反应就是发热，而FS又是发热最常见的并发症之一。而且，FS发生时可导致惊厥持续状态，惊厥持续状态可以导致海马硬化，直接引起脑损伤。对于疫苗接种与惊厥发生的关系，最早的大规模研究是Hirtz等在1959年至1966年间进行的，研究纳入了54000例婴儿并一直随访至7岁，发现疫苗接种后两周内有39例儿童发生了FS，而且其中一半以上的儿童有FS家族史。所有的发生了FS的患儿都在7年后进行了神经行为和认知功能测试，结果均没有异常。另研究对11815例1～2岁间接种了疫苗后的儿童进行调查，发现其中113例患儿出现了FS，其中6例患儿有2次惊厥发作，3例患儿有3次惊厥发作。而Bast等报道，FS在一般人群中的发病率约为5％。这些数据提示，疫苗接种后确实有机率出现惊厥，而接种疫苗所致的发热可能导致了FS的发生，但疫苗接种后发生FS的概率较人群FS自然发病率没有增加。

2.疫苗类型与惊厥发作的关系 疫苗接种后的确可能出现FS，但疫苗种类与惊厥发作的关系尚不清楚。由于DTP疫苗和MMR疫苗接种后相较于其他疫苗更容易引起发热，所以它们与惊厥发作间的关系更加引人关注。1985年，美国医学研究院研究发现，7200000例进行DTP接种儿童中，其中10300例出现FS，162例出现脑病，60例致残，2例死亡。1990年Griffin等调查显示38171例进行DTP疫苗接种的儿童疫苗接种3ｄ后，有277例儿童发生了FS，但是没有发现与疫苗相关的无热惊厥；但接种后30ｄ内，有7例儿童发生了无热惊厥。2001年Barlow等公开了一组包含美国四个大区涵盖了675000多例6岁以下儿童的队列研究数据，研究中340000多例儿童进行了DTP接种，在DTP疫苗接种当日，FS发生率为6～9/10万，为无疫苗接种情况下的6倍。近年来欧美国家多采用无细胞DTP进行接种，DTP接种后FS的发生率明显下降。2008年，David等通过对1～11个月龄儿童的家长(正准备接受4次DTP接种)进行调查问卷，比较全细胞和无细胞DTP疫苗接种后发生发热和FS的概率。研究纳入接种了全细胞DTP的15069例儿童和接种了无细胞DTP的13069例儿童，2例(0.06％)接种了全细胞DTP的儿童发生了FS，1例(0.02％)接种了无细胞DTP的儿童发生了FS；Jackson等观察了无细胞DTP疫苗接种后的19496例患者，仅1例发生了FS，概率和其他原因引起的发热没有区别。

在研究DTP接种与惊厥发作的关系的同时， Barlow等也对MMR疫苗接种引起惊厥、复发惊厥和神经发育异常的风险进行了研究。研究中340000多例接受了MMR接种，其中FS的发生率为25～34/10万。随后，通过对这些发生了FS的儿童进行随访，评估他们发生惊厥和其他神经系统疾病的风险。结果发现：FS常发生在接种MMR后8～14ｄ，而接种后0～7ｄ和接种后15～30ｄ，发生惊厥的风险没有明显增加，也没有增加无热惊厥和其他神经系统疾病的风险。2003年加拿大的一项回顾性研究对加拿大的12家医院的免疫接种情况进行监测和分析。观察在接种一剂MMR疫苗后5～30ｄ内出现体温大于38.5℃的儿童，共107例发生了FS，55例(51％)在接种后5～10ｄ内发生。

2004年Vestgaard等进行了一项大型的、回顾性的队列研究，纳入了1991年至1998年出生的共530000例在15月龄时接种了MMR的丹麦儿童(占到了全国该年龄段人口的82％)，观察接种后发生FS的发生率。有937例在接种后2周内发生了FS。研究发现，在接种疫苗后发生FS的发病率与自然发病率相比，高出了10个百分点。且双胞胎之一有癫痫发作者，另一名发作的风险显著增加。另外，研究还发现，在接种后15ｄ内发生FS的患儿惊厥复发的概率很小。

关于MMR和水痘疫苗之间的联合接种与否和导致惊厥的关系，Jacobsen等的调查研究显示，30ｄ内两组之间的FS发生率没有显著差异。另一方面，在接种疫苗5～12ｄ后，第一组儿童表现出的FS发生率为0.70/1000，而第二组为0.30/1000，相对风险值为2.20(95％可信区间为1.04～4.65)。在这之后，2008年，美国免疫接种咨询委员会的MMR指南发表，建议有癫痫或惊厥病史或家族史的儿童分开进行MMR和水痘疫苗接种。2010年，美国儿科学会也建议将MMR和水痘疫苗分开接种。

通过以上文献得出：(1)某些疫苗，如DTP(尤其是全细胞DTP)和MMR(尤其是联合水痘疫苗)，可能会导致发热，从而引起FS。(2)疫苗接种引起的FS的概率较其自然发病率相比没有明显增加。(3)接种疫苗发生FS后继发无热惊厥的风险，与没有发生过疫苗接种后FS的儿童相比，没有明显增加。

二、GEFS+与疫苗接种

GEFS+的诊断往往针对一个家系，不太容易对单个病例进行诊断。它与FS的区别主要在于基因表型的异质性，关于GEFS+与疫苗接种之间关系的研究不多，近几年相关的文献才有所报道。一项1997至2006年长达十年的观察研究报告，共观察到990例疫苗相关性惊厥发作，5例具热敏感性，诊断为GEFS+，其中1例13月大的女孩接种第三针白喉疫苗后出现复杂性FS，后来对其进行了基因诊断，确诊为SCN1A突变，突变基因来源于其父。并且在接种麻疹疫苗后，该病例又发生了FS，由此认为疫苗接种所致发热可能为GEFS+发病的诱因。不过该患儿的预后良好。其他4例均未进行基因诊断，5例患儿转归均良好。同年，Zamponi等将72例诊断Dravet综合征或GEFS+的患儿作为研究对象，按有/没有SCN1A基因突变分为两组，观察其惊厥发作与疫苗接种间的关系。有突变的25％接种疫苗后发生惊厥，没有的发生率为18％。有突变组发病年龄更早，频率更频繁，其余没有发现两组有何不同。随后的疫苗接种未对疾病的预后造成影响。研究结果宣称，无论GEFS+患儿有无SCN1A突变，疫苗接种都不会影响疾病过程和结局，也不会影响患儿的认知功能。2015年，Scheffer和Berkovic的研究提示，在SCN1A基因突变以外，还存在PCDH19基因突变也可导致GEFS+，患儿多见于女孩，也可在接种疫苗后出现FS，且多有家族史，家族中可有良性婴儿癫痫。这些研究结果显示，疫苗可能触发了FS，但不是GEFS+患儿发生惊厥的根本病因。

三、Dravet综合征与疫苗接种

有研究报道，疫苗接种可导致疫苗脑病，但其具体机制不详。但Berkovic等通过大规模的流行病学调查发现，免疫接种和永久性脑损伤之间没有因果关系。其研究中发现，14例被认为发生了疫苗接种后脑病的患者有11例是在72ｈ之内发生的，对其进行基因检测发现，这些病例都存在SCN1A的基因突变，通过临床和分子诊断。在这14例患儿中，8例患儿被确诊为Dravet综合征，另外6例患儿中有3例患儿被诊断为边界性SMEI，另外2例被确诊为LGS。研究提示，所谓的疫苗脑病，很可能就是能通过基因诊断确诊的癫痫综合征。2011年，Reyes也报道了5例初诊为接种百白破后诱发的疫苗脑病，而数年后通过基因诊断为Dravet综合征的儿童，进一步佐证了Berkovic的观点。这对了解所谓的疫苗脑病的发病机制具有重要意义。Mcintosh等在2010年进行了一项研究，旨在调查Dravet综合征患儿疫苗接种被搁置是否是由于偏见所造成，如果不是，疫苗接种是否会引起Dravet患儿发病，及发病的后果。他们回顾性的调查了40例Dravet综合征病例，根据是否在接种疫苗后不久发生惊厥分成2组，比较了两组间临床特点、智力表现、和SCN1A突变的情况，发现两组的智力表现、发作形式、和SCN1A突变的情况没有明显差别。研究结论是：接种疫苗后引发早发性儿童Dravet综合征的病例，因为SCN1A基因突变，注定要患该病。这些存在SCN1A突变的儿童没有必要避免接种疫苗，因为没有证据说明疫苗会引起该病的发生或者影响该病的结局。疫苗可能会导致发热，发热可能促成了抽搐发作，但在这些病例中疫苗接种不应被视为首要原因。

2011年，Tro-Baumman等回顾性地研究了70例Dravet综合征患儿，调查接种疫苗后发生惊厥的情况，27％的病例报告了疫苗接种后发生了惊厥，其中的58％第一次惊厥发作报告是疫苗接种后，这说明在Dravet综合征的患儿，第一次惊厥发生在疫苗接种引起的发热之后，可能是该病的一个特征性临床表现。

疫苗接种可能是Dravet综合征患儿首次发病的促发因素，对于疫苗接种后出现FS的患儿，应密切观察其病情变化和精神运动发育情况，警惕其是否为Dravet综合征的首发症状，必要时进行基因筛查以明确诊断；对于确诊为Dravet综合征的患儿，疫苗接种不会影响该病的结局。

四、总结

患有神经系统疾病的儿童的疫苗接种缺失，不仅在我国，甚至在也存在于某些发达国家，已成为计划免疫工作中不能回避的问题。若要让这些儿童正常回归社会，就须让他们接受足够的免疫接种，否则就有可能造成这些人群中感染性疾病流行。对于FS、GEFS+、以及Dravet综合征的患儿，疫苗接种可能会导致发热，引起惊厥，但疫苗接种并不会使他们的预后变差。Smith等认为，医务工作者的建议在家长进行疫苗决策时是至关重要的。而儿童家长的预防接种知识缺乏，基层儿科工作者对该类儿童的计划免疫工作的认识不足和回避的态度，都有可能导致该局面的发生。有必要让儿童神经科专家、免疫学专家、流行病学专家、普通儿科医生、预防保健人员之间进行更大规模、更深层次的合作，并在患儿家长中进行免疫接种知识普及，共同面对神经系统患病儿童接种疫苗的困境。

资料来源：

羊蠡(综述)，尹飞(审校)．FS、GEFS+、Dravet综合征与疫苗接种的关系．国际儿科学杂志，2016，43（12）：916-19．