维持性血液透析患者血管钙化防治

随着血液净化治疗技术的发展，维持性血液透析(MHD)患者的生存率及生活质量不断提高，但仍有50%以上的患者因心血管疾病而死亡。有研究发现，血管钙化是MHD患者心血管发病和死亡的独立危险因素。很多透析患者由于长期的骨、矿物质代谢紊乱，会出现血管壁、心肌、心脏瓣膜等软组织的异位钙化。典型的异位钙化表现为磷酸钙沉积，按发生部位又可分为内膜钙化和血管中层钙化。终末期肾脏病(ESRD)患者上述2种钙化均有发生，但以动脉中层钙化更为普遍。

从导致患者血管钙化的因素非常多，除传统因素(年龄、高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症)外还包括非传统因素，如钙磷代谢紊乱、慢性炎症、肾脏内分泌功能紊乱等。血管钙化是多种因素共同作用的结果，其机制错综复杂，至今仍未完全阐明，这也为临床上MHD 患者血管钙化的防治带来了很大困难，本文主要介绍近10 年来有关MHD 患者血管钙化防治的新措施与新发现，包括新型磷结合剂、钙敏感受体激动剂、低钙透析、成纤维细胞生长因子23、Klotho 受体及血清胎球蛋白A 等。

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控制高磷血症—新型磷结合剂

临床上血磷的控制主要从3 方面着手，包括限制磷的摄入、透析及口服磷结合剂。但限制磷的摄入和透析降磷其效果往往很有限，所以口服磷结合剂就成为临床上最重要的治疗选择。传统的含钙的磷结合剂因容易导致高钙血症，增加低转运骨病和血管钙化的风险，因而其应用受到限制。新型的非含钙的磷结合剂，如碳酸镧、司维拉姆，正受到临床上的广泛关注。

碳酸镧是一种口服的无钙脂磷结合剂，在肠道通过离子键与磷结合形成不溶于水的化合物而减少磷的吸收。有研究显示，在降低血磷方面碳酸镧的疗效优于安慰剂和碳酸钙，而在对血钙的影响方面碳酸镧与安慰剂类似，几乎不影响血钙的浓度。

司维拉姆是一种阴离子交换树脂，具有高度亲水性。口服后司维拉姆主要在近端小肠与磷结合，且胃酸并不降低其结合效率，其最终结合物不能被吸收而随粪便排出，降磷作用与含钙的磷结合剂相似，且能改善血脂异常与动脉僵硬度，降低心血管病死率。

防治继发性甲状旁腺功能亢进—钙敏感受体(CaSR)激动剂

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是MHD 患者的严重并发症之一，与血管钙化关系密切。SHPT 的传统治疗主要是限制饮食蛋白摄入、补钙、应用磷结合剂及活性维生素D，但疗效有时并不理想。近年来随着CaSR 激动剂的应用，SHPT的治疗又有了新的选择。

根据作用方式不同，CaSR 激动剂分为两型：Ⅰ型为CaSR 的一般激动剂，包括钙离子及其他无机或有机阳离子；Ⅱ型以苯烷基胺类化合物为代表，为CaSR 的别构激动剂，通过改变空间结构提高CaSR 对胞外钙离子的敏感性。

NPSR-568 是第1 代Ⅱ型CaSR激动剂，盐酸西那卡塞则是第2 代Ⅱ型CaSR 激动剂。有研究表明，盐酸西那卡塞不仅可抑制PTH、血钙、血磷浓度，还可直接对血管钙敏感受体进行调控，从而抑制血管钙化。但也有研究发现，西那卡塞可增加低钙血症发生率和血磷水平。因此，西那卡塞等新型CaSR 激动剂在为SHPT 防治提供全新思路和选择的同时，尚需更多的临床试验对其局限性加以验证。

低钙透析液对血管钙化的影响

随着多种钙剂和活性维生素D在临床上的广泛应用，MHD 患者高钙血症的发生率越来越高。有调查显示MHD患者血管钙化与高钙血症密切相关。有研究证实，将透析液钙离子浓度从1.5 mmol/L 降低到1.25mmol/L，即低钙透析液可使骨代谢异常得以改善，并减少异位钙化的发生。

慢性肾脏病临床实践指南提出，血液透析或腹膜透析的透析液钙浓度应为2.5mEq/L(1.25mmol/L)，部分患者根据个体需要应用较高或较低钙浓度透析液。随着我们对CKD 患者骨、矿物质代谢紊乱的不断了解，透析液钙离子浓度的选择可能还要进一步做到个体化，所以钙浓度1.25mmol/L 的透析液作为现阶段的最佳选择尚没有引起足够的重视。

成纤维细胞生长因子23(FGF-23)及其Klotho 受体在血管钙化中的作用

动物研究显示，敲除小鼠的FGF-23 和Klotho 基因，则小鼠血管和软组织出现广泛钙化，同时Pit-1的活性增加，肾脏对磷酸盐的重吸收增加，血管钙化加重。血浆FGF-23水平在CKD早期即可增高，作用于残余的肾单位，增加磷的分泌和排泄、减少1,25-(OH)2-D3 的合成，起到早期预防血管钙化的作用。直到CKD 晚期阶段，由于FGF-23 抵抗(与Klotho受体减少有关)和高磷血症导致SHPT，且功能性肾单位进行性减少导致肾脏排磷减少，FGF-23 水平进行性升高，这是CKD 快速进展、透析患者左心室肥大和心血管疾病死亡率增加的独立危险因素。

近来也有研究发现，Klotho 受体能够独立于FGF-23 发挥抑制VSMC 钙化的作用。因此，Klotho 本身也可能是血管钙化的一种内源性抑制因子。但目前关于FGF-23 及其Klotho 受体与血管钙化的具体关系研究尚存在争议，至今未见干预血清FGF-23 水平其Klotho 受体是否影响血管钙化的研究报道。

提高血清胎球蛋白A(fetuin-A)水平对血管钙化的影响

目前已有多项研究证明，fetuin-A 降低是ESRD 患者心血管事件高发的重要危险因素，降低fetuin-A能引起白细胞介素- 1β(interleukin – 1β，IL-1β)、IL- 6、肿瘤坏死因子- α(NF-α)及C 反应蛋白水平升高，并导致高磷血症及钙磷乘积增加及血管和瓣膜的钙化。Fetuin-A 也是一种负性急性反应蛋白，与炎症密切相关。血液透析患者由于营养不良和慢性炎症状态的存在，血清Fetuin-A 大量消耗，是透析患者血管钙化和心血管死亡的独立预测因素。因此增加Fetuin-A 循环水平可能对血管钙化具有治疗和预防作用，有研究报道使用某些不含钙的磷结合剂如盐酸司维拉姆可达到这一目的。

总结

血管钙化在MHD 患者中广泛存在，导致其心血管疾病及死亡风险大大增加，迄今为止MHD 患者血管钙化的机制尚未完全阐明，这也给临床MHD 患者血管钙化的防治带来极大困难。传统的防治方法包括调节钙磷代谢、充分透析、维生素D 类似物、应用不含钙的磷结合剂等；与传统的药物制剂及透析方式相比，新型磷结合剂、钙敏受体激动剂、低钙透析等在稳定血清钙、磷水平及调节甲状旁腺功能方面都表现出优越性，对MHD患者血管钙化的临床防治起到了积极有效的作用。