罗沙司他以创新机制开启肾性贫血新时代

【CNA 2019】SOP 推荐，三代肾科专家站台 — 罗沙司他以创新机制开启肾性贫血新时代

肾内时间 今天

一年一度的中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）年会是中国肾病领域的顶级盛会，而刚刚结束的 2019 年学术年会尤其引人关注。2019 年 CNA 大会开幕式的重磅内容之一，发布了最新《2019 血液净化标准操作规程（SOP）（征求意见稿）》，这是该 SOP 继 2010 年版后的一次大幅更新，罗沙司他首次走进了 SOP。开幕式卫星会上，肾脏领域泰斗、复旦大学附属华山医院林善锬教授和陈香美院士共同开场，罗沙司他 III 期临床主 PI、复旦大学附属华山医院郝传明教授深入浅出地阐述了罗沙司他的全新药物机制。下午肾性贫血新认识专题会上 Dr. Jay B Wish 讲述了炎症与铁代谢的新发现，郝传明教授介绍了低氧诱导因子在肾性贫血中的新作用，介绍了罗沙司他三期临床试验内容。

图一 陈香美院士

图二 林善锬教授

图三 郝传明教授

图四 Dr.Jay B Wish

学术指南推荐，三代肾科专家携手助力，罗沙司他究竟为什么具有如此魅力？让我们一起走进罗沙司他，剖析它的全新机制，领略它带给肾性贫血患者的福祉。

图五 中国医师协会肾脏内科医师分会 2019 年学术年会

肾性贫血：危害大，既有治疗受到局限

慢性肾脏病（CKD）是威胁我国公共卫生的重要慢性病之一，而超过半数的 CKD 患者合并贫血 [1,2]。贫血不仅带给患者诸多不适症状，更重要的是，可显著增加患者的死亡风险 [3]。

如何应对肾性贫血？首先让我们了解一下肾性贫血的发生原因。肾脏是促红细胞生成素（EPO）的主要来源，而 EPO 是促进红细胞生成的重要的内源性因子。基于这一认知，既往采用红细胞生成刺激剂（ESA）治疗肾性贫血，然而，越来越多的研究发现，应用 ESA 使 Hb 达标可增加心血管事件风险，ESA 高剂量应用者的全因死亡风险增高。

因此，美国食品药品监督管理局（FDA）更改了 ESAs 的药物说明书，提出警示称，「使用 ESAs 升高 Hb 水平>11 g/dL 时增加严重心血管事件风险」，建议对当 Hb<10 g/dL 时开始使用 ESAs [4]。

权威指南也对应用 ESAs 治疗和维持治疗肾性贫血的 Hb 水平范围给出了建议，但是在指南建议的 Hb 水平范围内，CKD 患者仍面临较高的死亡风险 [5]。肾性贫血的临床治疗需求远远未能被满足。

罗沙司他：开启肾性贫血的第二次革命

基础研究的重大成果为突破肾性贫血治疗瓶颈。参与调节红细胞生成和铁代谢等的低氧诱导因子（HIF）逐渐进入人们的视线。

肾脏对氧供非常敏感，低氧时可通过诱导促红细胞生成素 (EPO) 的表达调节血液红细胞和氧含量，而这一作用正是 HIF 介导的。HIF 是细胞对缺氧的主要应答因子，由α和β两个亚基构成。2016 年，三位发现 HIF 和氧感应的科学家分享了有诺贝尔奖的「风向标」之称的拉斯克基础医学研究奖。

HIF 在红细胞生成中发挥核心作用。HIF 能激活 EPO 基因转录，并对部分影响铁吸收和转运的基因有所作用，从而协同促进红细胞生成，包括刺激内源性 EPO 产生，调节铁的吸收和储存，增加铁的生物利用度，促进红细胞成熟 [6]。

脯氨酰羟化酶（PHD）是 HIF 降解的限速酶，HIF-PHI（脯氨酰羟化酶抑制剂）可通过抑制 PHD 而抑制 HIF 降解，开启 HIF 通路，内源性促进生理浓度 EPO 生成，升高血浆 EPO 水平。从而达到治疗肾性贫血的目的。

罗沙司他：引领 CKD 贫血治疗模式的变革

HIF 通路的发现为肾性贫血的治疗提供了新的策略，以 HIF 稳定剂为创新机制的多个新药进入研发阶段，其中以口服小分子 HIF-PHI 罗沙司他进展最快，迄今已在美国、欧洲、中国和日本完成了多项 III 期临床研究，截止目前，罗沙司他在全球入组患者已超过 1 万人，部分病例拟最长观察时间 5 年。

罗沙司他的一项中国 III 期实验结果显示 [7]，罗沙司他在透析人群中治疗有效，可持续维持 Hb 水平。

图六 中国 3 期透析人群 Hb 变化水平

其他研究还提示，罗沙司他治疗肾性贫血时，无需进行静脉补铁，且提升 Hb 水平不受炎症状态的影响，并具有良好的安全性与耐受性，试验期间无特殊安全性信号发生。

2018 年 12 月 17 日，罗沙司他作为重磅 1 类创新药物，被国家药品监督管理局通过优先审评程序正式批准用于治疗透析患者肾性贫血，成为首个治疗肾性贫血的口服小分子 HIF-PHI 新药。

我国是 CKD 高发国家，肾性贫血治疗的临床需求还远未被满足。罗沙司他登陆中国，成为首个采用全球创新机制 HIF、并首个在中国获批的肾性贫血治疗原研新药，是中国肾性贫血患者的福音。期待罗沙司他在中国真实世界实践中再创辉煌，为改善中国 CKD 患者的生存质量和预后书写新篇章！