人乳头瘤病毒感染和宫颈疾病

1.人乳头瘤病毒（HPV）感染是常见的女性下生殖道感染，属于性传播感染。目前发现，HPV病毒有100多个型别，其中40个以上的型别与生殖道感染有关。根据其引起宫颈癌的可能性，2012年国际癌症研究机构将其分为高危型、疑似高危型和低危型。前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变相关，后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。常见的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。下生殖道HPV感染比较常见，国外报道普通人群感染率约10%。

HPV感染后，机体产生的免疫机制可清除HPV，故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的且无临床症状；约90%的HPV感染在2年内消退，其消退时间主要由HPV型别决定，低危型HPV需要5-6个月，高危型HPV需要8-24个月；只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。

2.HPV检测的临床应用（1）联合筛查结果均阴性：则每5年联合筛查1次。（1）HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞（ASC-US）：直接行阴道镜检查。（3）HPV阳性且细胞学阴性：则12个月时重新联合筛查，或者进行HPV16和18的分型检测，若HPV16或18阳性，应行阴道镜检查，若HPV16和18阴性，则12个月时联合筛查。（3）HPV阴性、细胞学检查为ASC-US：每3年进行1次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）、宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）以及鳞状上皮细胞癌女性，无论HPV结果如何，均直接行阴道镜检查。

3.高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为25岁，终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下：（1）行HPV16、18分型检测，若HPV16或18阳性，直接推荐阴道镜检查。（2）如果其他高危型别检查阳性，则应用细胞学进行分流，检测结果为ASC-US及其以上，直接行阴道镜检查；如果细胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间，目前推荐为３年。

4.HPV疫苗的应用目前，临床应用的HPV疫苗主要为预防性疫苗，治疗性疫苗尚在研发或临床试验中。预防性疫苗包括四价疫苗（覆盖的型别为HPV16、18、6、11）和二价疫苗（覆盖的型别为HPV16、18），两者都能有效预防由HPV16、18引发的宫颈癌，且四价疫苗能预防由HPV6、11引发的生殖器疣。近期九价疫苗已经上市，覆盖型别为（HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11），其效果的评估需要进一步的临床验证，但是无论接种了哪种疫苗，后续的宫颈癌筛查仍十分必要。

4 HPV感染相关疾病的诊断和治疗

4.1宫颈癌前病变的处理目前，宫颈癌前病变的处理原则主要依据病变程度、年龄、细胞学结果、HPV检测结果、阴道镜检查中转化区的情况及是否需要保留生育功能等综合考虑，进而制定出个体化的诊疗方案。2014年WHO将宫颈癌前病变进行了新的二级分类，CIN1相当于LSIL，CIN2和CIN3相当于HSIL。

4.2CIN1的处理CIN1多自然消退，特别是年轻女性及孕妇，CIN1的处理比较保守，需要观察。仅少数病例持续时间较长，需要治疗。目前，对于CIN1的处理，除年轻女性及孕妇外，需要结合之前的细胞学及HPV检查结果，进行综合评价。（1）对于细胞学检测为ASC-US、LSIL或HPV检测为HPV16（阳性）、18（阳性）或持续HPV感染的CIN1患者:建议12个月时进行联合筛查，如果联合筛查均阴性，则3年时进行依据年龄的筛查，3年时筛查再次都为阴性，则回归常规筛查。如果细胞学病变为ASC-US及以上或HPV阳性，则行阴道镜检查。（2）对于细胞学检测为高级别鳞状上皮内病变（ASC-H）或HSIL的CIN1患者，如果阴道镜检查充分且宫颈管取样阴性，推荐诊断性锥切或在12、24个月时行联合筛查，如联合筛查发现一次HSIL，则转诊进行诊断性锥切；如联合筛查发现HPV阳性或者细胞学改变未到达HSIL，则行阴道镜检查；如联合筛查均阴性，则在3年时依据年龄重新筛查。此外，回顾细胞学、组织学和阴道镜检查结果对于细胞学检测为ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受，如回顾的结果需要修改，则按照修改后的结果进行处理。21～24岁的年轻女性及孕妇，CIN1的处理相对保守，处理需要个体化。

4.3CIN2、CIN3的处理CIN3进展为癌的概率非常高，一旦诊断，需积极处理。由于CIN2诊断结果的一致性及重复性差，目前对CIN2的处理存有争议。CIN2中包括肿瘤性病变以及非肿瘤性病变（反应性鳞状上皮化生、萎缩以及上皮修复性改变等）。为了能更好的区分肿瘤性的病变，2014年WHO推荐对于诊断有争议的CIN2，可以采用p16免疫组化染色，以提高宫颈病变组织学诊断以及病理医师之间诊断的一致性，p16阳性的CIN2按照CIN3处理，p16阴性的CIN2按照CIN1处理。另外Ki67免疫组化染色在CIN2的分流中也是比较有潜力的方法。目前有些病理学家将难以区分的CIN2和CIN3归类为CIN2,3。组织学诊断CIN2、CIN3及CIN2,3的处理，包括初始处理和治疗后随访。（1）初始处理：除外年轻女性及孕妇，如阴道镜检查充分，宫颈锥切或者破坏治疗均可。对于复发的CIN2、CIN3及CIN2,3，阴道镜检查不充分或宫颈管活检发现CIN2、CIN3、CIN2,3及不能分级的CIN，均推荐诊断性锥切，不建议破坏治疗。另外子宫切除不作为CIN2、CIN3及CIN2,3的首选治疗。（2）治疗后随访：推荐在治疗后12个月和24个月时联合筛查，如联合筛查阴性，3年时重新筛查；如联合筛查中任何结果异常，推荐阴道镜检查同时行宫颈管取样；如所有筛查均阴性，即使年龄超过65岁，仍然需要至少20年才回归常规筛查。切缘阳性或宫颈管取样发现CIN2、CIN3及CIN2,3者，推荐在治疗后4～6个月时行细胞学检查和宫颈管取样，另外重复诊断性锥切也可接受，若重复诊断性锥切不可行，子宫切除也可接受。