肝脏移植后的中长期管理

1963年Starzl等首先为一先天性胆管闭锁症患儿施行原位肝移植（Orthotopic Liver Transplantation, OLC），从而揭开了人类肝移植的序幕。1983年美国国家卫生研究院正式批准肝移植是终末期肝病的一种治疗方法，应予以推广。截止2002年10月底统计，全球肝移植已超过10万例。目前在国外发达国家，肝移植手术病死率低于6%，1年生存率达到90%，5年生存率达75%~80%，长期生存者近半数可做部分或全日工作。国内肝移植在近几年得到了广泛开展，截至2002年，国内肝移植已达2000例，其中2002年全年超过1000例。由于手术技术已基本成熟，国内肝移植后近期生存率已基本接近国外水平，但对肝脏移植的中长期管理尚缺乏足够的经验，也没有引起足够的重视，造成的突出问题是肝移植的长期疗效较国外发达国家有较大的差距。

一、中长期管理的概念

肝脏移植术后的中长期管理是指受体出院后的门诊管理和患者的自行管理。但多数文献将移植术后1年以上的患者才纳入中长期管理的范畴，而长期存活一般是指移植术后5年以上。在这期间应当强调保持肝脏移植受体与移植中心的密切联系，保证受体出现异常表现时能随时与移植中心进行咨询，必要时要回到移植中心进行检查、会诊。另外应强调肝脏移植受体应定期到医院进行检查。

二、中长期管理中门诊管理的内容

肝脏移植术后的中长期管理一个重要内容就是定期的门诊复查及健康咨询，这其中的内容相当繁杂，归纳起来大致有以下几方面：

1．一般医疗检查：常规检查应包括有体重、血压的监测，血常规检查，血电解质检查，肝、肾功能检查以及血药浓度检查，这些检查应至少每月检查一次。另外还要进行健康咨询等。

2．恶性肿瘤的筛选、普查：肝移植后由于多种致癌因素的共同作用，有可能导致肿瘤的发生。长期的免疫抑制可能导致皮肤癌、非霍杰金氏淋巴瘤、Kaposi肉瘤、子宫颈癌、生殖器肿瘤及肛管癌等。因此对受体进行随访时应留意这些肿瘤的早期表现，如无法解释的体重减轻等。对大于40岁的男性患者应每年行经直肠超声以排除前列腺肿瘤，对40岁以上的患者应每年行结肠镜检查及大便潜血检查以排除结直肠肿瘤。对一些高危人群，如术前有肿瘤史、有家族肿瘤史、患有长期感染性肠疾病等，应在更短的时间进行普查。

3．常见医学问题的健康咨询及用药指导：常见的医学问题主要是指长期生存的肝移植受体可能发生的一些慢性系统性疾病，包括：肾功能不全、高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、神经精神症状及骨性疾病。在随访中，除注意以上问题外，还应对患者出现的一些临床症状，如发热、黄疸等进行健康咨询及相关的体检及实验室检查。在随访中还应对患者进行用药指导，包括免疫抑制剂的使用及调整指导，预防性抗生素的应用指导，不同药物间相互作用的指导。另外，肝移植病人都等应接受与其年龄相一致的预防接种，但活性疫苗应限制使用。

三、中长期管理中常见并发症及处理

1．慢性移植物失功：现在认为慢性排斥反应不仅与特异性的免疫攻击有关，而且与非特异性的组织损伤关系更为密切，因此称之为慢性移植物失功。有作者认为慢性移植物失功是移植物对损伤的一组综合性反应，主要表现为胆管消失综合征，其发生机理目前尚未阐明，更没有有效的药物治疗对策。作为临床医师目前只能是以预防为主。目前认为下列因素可能与慢性移植物失功有关，包括有：频发的急性排斥反应，免疫抑制用药的副作用，边缘性供者器官，缺血再灌注损伤，CMV感染，因此应尽量预防以上这些情况的发生，一旦发生应尽早治疗。

2．复发性疾病：在肝移植的病人中，一部分受体的肝脏疾病属于代谢障碍性疾病，通过肝移植手术一般均可达到治愈的目的，不再出现旧病复发。而患有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化以及原发性硬化性胆管炎等疾病进行肝移植的病人均存在旧病复发的可能。乙型及丙型肝炎复发会导致移植肝失功能。肝硬化移植肝发生乙型肝炎严重感染是移植失败的重要原因。HBeAg阴性/HBV DNA阴性者，术后约有58%出现乙型肝炎复发，而HbeAg阳性/HBV DNA阳性者，术后几乎100%的病例复发。复发常发生在肝移植术后1年，并可在2-3年内发展为肝硬化，甚至发展为肝癌。肝移植后乙型肝炎复发的病人其预后尚难令人满意。目前认为，乙型肝炎病毒免疫球蛋白、干扰素以及抗乙型肝炎病毒药Famciclovir, Lamivudine可抑制HBV的复制、降低其复发或将HBV DNA转阴。乙型肝炎病毒免疫球蛋白使HBV再感染率和病死率下降。现长期联合应用乙型肝炎免疫球蛋白和拉米夫定可明显地提高移植物的功能和病人的长期生存率。另外影响乙型肝炎肝移植病人治疗效果的其它因素包括：复合性感染、交叉性感染以及移植前的HBV DNA阳性且HBeAg阳性等因素。有报道早期撤除激素可减少乙型肝炎病毒的复发。对于丙型肝炎所致终末期肝病，肝移植是唯一有效的治疗措施。丙型肝炎失代偿性肝硬化5年生存率为50%，肝移植术后可提高到70%－80%。但术后复发率大于95%，主要为病毒血症，并不影响移植后5年生存率。目前尚无有效抗病毒疗法消除它的复发，虽有资料显示干扰素可能在某些病人中能抑制其活性，但治疗前景尚不乐观。

其它的复发性疾病 还包括恶性肿瘤的复发和酒精性肝病的复发等。在肝移植的早期阶段，人们对利用移植来治疗肝脏的恶性肿瘤抱以巨大的热情，但目前认为原位肝移植对无法手术切除的肝脏肿瘤疗效并不好，整体效果令人失望。有报道，肝移植后肝细胞癌的复发率为39%-67%，移植后3年存活率为15%-38%，造成生存不佳的主要原因是肝癌的复发。大部分肝癌的复发在肝脏移植后1年-2年内发现。常见的复发部位在肝及肺。但小肝癌行肝移植后复发少，生存率也高。在西方国家，酒精性肝病是常见的终末期肝病，也是肝移植最主要的适应证，与其他非酒精性良性肝病相比移植效果较好。但酒精性肝病的复发也是一大问题，据推测有10%-15%的病人会重新沉溺于酗酒。

3．肾功能不全：长期存活的肝移植受体常有肾小球滤过能力的降低，血清肌酐水平的轻度升高，这种肾功下降常在术后不久即可出现，但常常可维持多年，而且很少发展到终末期肾病。肾功下降的具体病因尚未明确，但很可能与免疫抑制剂的应用有关。肝移植术后应每月复查血清肌酐水平，在血清肌酐水平发生变化时，多数移植中心常调整免疫抑制剂的血药浓度，以减轻免疫抑制剂的肾毒性。同时对一些可能产生肾毒性的药物应尽可能避免。包括氨基糖甙类和非类固醇抗炎制剂可增加环孢素A、FK506的肾毒性，应避免使用。其它药物的如万古霉素、两性霉素B也应慎重使用。

4．高脂血症及其它心血管疾病：许多受体都有心血管疾病的高危因素，如＞45岁的男性＞55岁的女性、高脂饮食、吸烟、肥胖、高血压和家族史等，约40%的受体术后可能产生高脂血症。应定期进行常规性血脂检测，当发现血脂升高时，首先采取非药物治疗，包括加强体育锻炼、控制饮食、戒烟等。当病人出现较严重的高脂血症时普伐它汀可能是最佳的选择，但它可能会引起食欲的改变和生活的习惯的变化。移植术后高血压治疗的一线药物为钙通道阴滞剂如伊地平或硝苯地平。

5．营养问题： 40%-70%的肝移植患者术后1年后会出现超重或肥胖。在肝移植后应连续进行饮食测量及健康模式监测，对过度肥胖者应减少皮质激素的血药浓度，甚至撤除激素。还有些患者移植术后会出现营养不良，尤其是使用FK506的患者，因为FK506会引起食欲下降。但对体重下降的患者，首先应排除是否有恶性肿瘤的发生。

6．抑郁及其它精神问题：有一些受体，尤其在术后多次出现并发症的患者，有可能出现抑郁症。另外有些患者由于过于忧虑术后复发性肝病（如病毒性肝炎），而产生抑郁。抑郁症的产生常会导致酗酒及药物依赖。对怀疑患有抑郁症的患者，一旦排除器质性病变，应进行相关的抗抑郁治疗，包括定期随访，进行心理引导，有自杀倾向者应进行心理咨询，并应用抗抑郁药物，但应注意药物间的相互作用。

7．其它：肝移植术后常出现骨质减少及其并发症，尤其酒精性肝病和胆汁淤积性肝病肝移植病人术后为多发。肝移植术后发生骨性疾病最好的预测指标为移植前骨量减少的严重程度，肝移植术后6个月内骨总量持续减少而随后却逐渐改善。对这类病人，激素的用量应尽可能小，而钙元素和维生素D的及时补充却是非常必要的，尤其是患有胆汁淤积症的病人。另外，对绝经期后的肝移植病人来说，激素替代疗法是合理的而且是安全有效的。

Starzl曾预言，移植外科在下个世纪将会垄断整个外科领域。随着器官来源问题的解决和抗排斥应的进一步突破，可以断言，肝移植将在肝病治疗领域占据不可替代的重要地位。而随着我们对肝移植术后中远期管理认识的不断深入，肝移植的远期疗效和受体的长期存活必将明显提高。