中医药治疗抗慢性乙型肝炎

吕靖刘成海

一、慢性乙型肝炎的定义、诊断及防治意义

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病。可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。临床表现为乏力、食欲减退、全身不适、肝区疼痛或不适、腹胀、失眠等症状，轻度患者亦可无明显临床症状。诊断要点包括1）既往有乙型肝炎或HBsAg携带史，或急性乙型肝炎病程超过半年的病史，目前仍有肝炎的症状和体征。2）下列指标至少1项阳性：血清HBsAg；血清HBV-DNA；血清抗HBc-IgM；肝组织内HBcAg和（或）HBsAg或HBV-DNA。3）肝功能检查异常。

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌^[1]。我国肝硬化与肝癌患者中，由于乙肝病毒感染引起比例分别为 60%和80%^[2]。2006年全国乙肝流行病学调查显示，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算，大约有9300 万慢性 HBV 感染者和3000万CHB患者^[3]。慢乙肝是HBV与机体相互作用的结果，病毒方面存在cccDNA及其细胞内整合、病毒变异与免疫逃逸、肝外病毒复制，机体方面存在肝脏免疫微环境改变、活化T细胞功能耗竭或凋亡、调节T细胞与抗原递呈细胞功能障碍等，因此，无论是HBV清除、还是肝脏炎症纤维化均存在难治性与复杂性，迄今为止，目前尚无根治CHB的方法。

二、中医药治疗慢性乙型肝炎的研究历程

中医药治疗肝病具有悠久的历史，中医虽无“病毒性肝炎”的病原学疾病定义，但在诸多古典医籍中均有相关的症候(症状)和治疗阐述。《内经》中已有黄疸之名，并对黄疸的病因、病机、症状等都进行了初步的阐述，《素问•平人气象论篇》认为“溺黄赤，安卧者，黄疸，… … 目黄者曰黄疸”，《素问•六元正纪大论篇》提出“溽暑湿热相薄，争于左之上，民病黄瘅而为跗肿”， 《素问•玉机真脏论》也认为“湿热相交，民当病瘅”，《灵枢•刺热篇》中提出“肝热病者，小便先黄,… …胁满痛，手足躁，不得安卧”。《伤寒杂病论》则对肝病、黄疸的病因病机和辨证论治有了专门详细的论述，并一直影响至今；如将疸分为黄疸、谷疸、酒疸、女劳疸和黑疸，提出阳明发黄和太阴发黄, 病机可从湿热、寒湿、瘀热等多方分析，创制了小柴胡汤、茵陈蒿汤、茵陈五革散等经典方剂。之后历代诸多医籍均在此基础上进行总结、归纳和完善。

近现代中医药治疗慢性乙型肝炎开展了诸多研究，辨证论治和辨病论治相结合，治疗方法包括单味制剂、复方中药、针灸、穴位贴敷、中药灌肠等。中医中药不仅具有一定的抗病毒作用，而且在保肝抗炎、抗肝纤维化以及整体免疫调节方面具有明显的综合治疗优势。

三、具有循证医学证据的抗乙肝病毒中药产品

1.苦味叶下珠制剂：系统评价发现，苦味叶下珠对慢性乙型肝炎患者HBeAg 阴转率在20%～50%，HBV DNA 阴转率为35%～60%，与干扰素联合应用比单用干扰素效果更好，且无严重的副性事件报告^[4]。

2.苦参素制剂：一项苦参素胶囊治疗CHB（疗程24周）的多中心、随机、安慰剂平行对照临床试验结果表明，苦参素胶囊组HBV DNA和HBeAg阴转率分别为38. 61%和31.91%; 苦参素针剂肌注组HBV DNA和HBeAg 阴转率分别为43.33%和39.29%，两者疗效相当，且无严重不良反应^[5]。另一项多中心、随机、安慰剂平行对照设计的临床试验结果表明，苦参素胶囊对肝纤维化病理组织学总有效率为48%，显著高于安慰剂组的4.17%，提示苦参素能有效治疗慢性病毒性肝炎肝纤维化^[6]。梁建新等研究报告，复方苦参注射液可显著提高CHB 患者血清中IFNγ、IL-2及CD3⁺、CD4⁺细胞数量，降低CD8⁺细胞数^[7]。

四、慢性乙型肝炎的中医病机特点及其辨证论治

1.中医病机特点

中医多认为慢性乙型肝炎由湿热疫毒之邪内侵，当人体正气不足无力抗邪时，常因外感、情志、饮食、劳倦而诱发本病。病机特点是湿热疫毒隐伏血分，时常可以引发“湿热蕴结证”；因“肝病传脾”、或湿疫伤脾，即可导致“肝郁脾虚证”； 因“肝肾同源”、或热毒伤阴、或郁久化火伤阴皆可导致“肝肾阴虚证”； 因“肝体阴用阳”，久病“阴损及阳”而克脾伤肾即可导致“脾肾阳虚证”，因气血失调，久病致瘀，入络即可导致“瘀血阻络证”。慢性乙型肝炎的主要病机为正虚邪恋，虚实夹杂，气血脏腑功能失调。本病的病位主要在肝，常多涉及脾、肾两脏及胆、胃、三焦等腑。病性属本虚标实，虚实夹杂。由于本病的病因、病机、病位、病性复杂多变，病情交错难愈，故应辨明“湿、热、瘀、毒之邪实与肝、脾、肾之正虚”两者之间的关系。由于慢性乙型肝炎可以迁延数年甚或数十年，治疗时应注意以人为本，正确处理扶正祛邪，调整阴阳、气血、脏腑功能。基本治法为益气养阴、清热解毒、健脾补肾、活血通络。推荐常用方药: 生黄芪15 g、全当归15 g、炒白术15 g、川石斛15 g、炙鳖甲15g、仙灵脾15 g、干地黄15 g、叶下株30 g，可随症加减^[8]。

2.辨证论治^[8-10]

2.1湿热内结证

临床表现：纳差食少，口干口苦，困重乏力，小便黄赤，大便溏或黏滞不爽，或伴胁肋不适，恶心干呕；或伴身目发黄，舌红苔黄腻，脉弦数或弦滑数。

主症：①纳差食少；②口干口苦；③舌红苔黄腻；

次症：①大便溏或黏滞不爽；②困重乏力；③脉弦数或弦滑数；

辨证标准：（1）具备所有主症者，即属本证；（2）具备主症中的任何2项及次症2项者，即属本证（下同）。

治法：清热利湿。

推荐方药：茵陈蒿汤合甘露消毒丹加减。茵陈、栀子、大黄、滑石、黄芩、虎杖、连翘等。

2.2 肝郁脾虚证

临床表现：胁肋胀痛，情志抑郁，身倦乏力，纳呆食少，脘痞，腹胀，便溏，舌质淡有齿痕，苔白，脉弦细。

主症：①胁肋胀痛；②腹胀或便溏；③舌质淡，有齿痕，苔白；

次症：①情志抑郁；②身倦乏力；③脉弦细；

治法：疏肝健脾。

推荐方药：逍遥散加减。北柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、薄荷、甘草等。

2.3肝肾阴虚证

临床表现：胁肋隐痛，腰膝酸软，两目干涩，口燥咽干，失眠多梦，或头晕耳鸣，五心烦热，舌红少苔或无苔，脉细数。

主症：①胁肋隐痛；②腰膝酸软；③舌红少苔或无苔；

次症：①五心烦热；②失眠多梦；③脉细数；

治法：滋补肝肾。

推荐方药：一贯煎加减。北沙参、麦冬、生地、枸杞子、当归、玄参、石斛、女贞子等。

2.4脾肾阳虚证

临床表现：畏寒喜暖，面色无华，少腹、腰膝冷痛，食少脘痞，腹胀便溏，或伴下肢浮肿，舌质暗淡，有齿痕，苔白滑，脉沉细无力。

主症：①畏寒喜暖；②少腹、腰膝冷痛；③舌质暗淡，有齿痕；

次症：①面色无华；②腹胀便溏；③脉沉细无力；

治法：温补脾肾。

推荐方药：附子理中汤合金匮肾气丸加减。党参、白术、制附子、桂枝、干姜、菟丝子、肉苁蓉等。

2.5 瘀血阻络证

临床表现：胁肋刺痛，面色晦暗，口干但欲漱水不欲咽，或胁下痞块，赤缕红丝；舌质紫暗或有瘀斑瘀点，脉沉涩。

主症：①胁肋刺痛；②面色晦暗；③舌质紫暗或有瘀斑瘀点；

次症：①赤缕红丝或胁下痞块；②口干但欲漱水不欲咽；③脉沉涩；

治法：活血通络。

推荐方药：膈下逐瘀汤加减。当归、桃仁、红花、川芎、赤芍、丹参、泽兰等。

五、中西联用中医药抗慢性乙型肝炎进展

目前西医抗病毒治疗已具有较好疗效，主要包括干扰素(Interferon, IFN) 与核苷(酸)类似物(Nucleos(t)ide Analogues，NAs) 两大类药物。但在仍存在诸多问题^[11]：1）部分患者对抗病毒治疗无应答或应答不佳，总体疗效有待提高；2）抗病毒治疗的适应症有一定的局限性，指南明确把免疫耐受期的患者排除在抗病毒之外。然而，这种免疫耐受状态会逐渐自发地完全或不完全被打破而出现免疫清除，形成肝组织免疫损伤，甚或隐匿进展为肝硬化或肝细胞癌。3）作为目前CHB治疗主要手段的核苷 (酸) 类似物主要是抑制 HBV RNA至HBV DNA的逆转录环节，而对肝细胞核中cccDNA没有直接的抑制和清除作用，因此，治疗的效果具有明显的局限性：需要长期治疗，一些患者停药后易复发，长期抗病毒治疗出现病毒变异耐药，药物治疗不能彻底阻断疾病进展，不能杜绝肝细胞癌的发生，且长期治疗产生巨大的经济负担^[12]，等等。中医药治疗CHB临床应用广泛，在多个方面发挥重要作用，被认为具有多靶点、多途径、多层级的综合治疗效应。

1.中医药治疗优势领域——打破HBV感染免疫耐受

免疫耐受期CHB患者不符合抗病毒治疗指征。慢性乙型肝炎的免疫耐受是指HBV不易被彻底清除，甚至终身在体内存留及复制。慢性HBV感染免疫耐受可贯穿于病程始终，任何一例CHB患者，凡HBV DNA复制，无论HBeAg阳性还是阴性，肝功能检测正常或轻度异常者，此患者即存在免疫耐受，或部分免疫耐受，如不打破免疫耐受、清除病毒则难以达到预期效果。中医治疗对于免疫耐受期不符合抗病毒治疗指征的患者可以发挥早治疗、早干预、早阻断、早康复的作用。

1.1扶正解毒法干预HBV感染免疫耐受

乙型肝炎病毒为“疫毒”，是一种湿热性邪毒，具有传染性。当人体感染HBV后，疫毒即损伤正气，正气亏虚，阳气不振，抗邪无力，正不胜邪，正邪不能相争，疫毒内蕴不能外达或清除。尤其是母婴传播者，或自幼感染疫毒，损伤肾气，以致先天受损，后天不足，正气无力抵抗邪气，若长久侵蚀人体正气，遂致变生他病。遵循中医学正邪理论，CHB的免疫耐受机制可判定为：正虚邪实，正不胜邪，势均力敌，所形成的相持状态或相持阶段^[13]，也是疫毒不易清除的重要阶段和主要原因。基于上述理论，袁今奇等^[14]自拟护肝抑毒系列方，临床试验结果提示：护肝抑毒I号方能有效激活CHB患者的免疫耐受，护肝抑毒II、III号方可显著抑制HBV复制，使HBsAg、HBeAg阴转率明显提高，并可达到较好的持久应答效果。

1.2 扶正补肾法干预HBV免疫耐受

在“十一五”国家科技重大专项课题研究中，周大桥团队使用“补肾清透方”、“补肾健脾方”对ALT正常的部分慢性HBV携带者（主要指免疫耐受期患者）共600例分组进行纯中药干预，证实中医药治疗在降低HBeAg阳性HBV携带者的血清HBV DNA、HBeAg、HBsAg方面的显著作用^[15]。基础研究还提示了两方均能升高IFN-γ、IL-2及降低IL-4与IL-10水平^[15]；补肾健脾解毒中药复方可促进慢性HBV携带者的DC成熟并改善其免疫功能^[16]，说明在免疫耐受阶段，中医药治疗依然能够起到调动细胞免疫的作用，并可能是打破免疫耐受的有效手段。

1.3 补肾透邪法干预HBV免疫耐受

乙肝病毒携带者约90%的感染时期处在胎、婴、幼时期，该期人体的免疫系统尚未成熟，这与中医学对其生理认识“肾精不充，天癸不足”相一致，此时乙肝病毒感染，机体免疫系统难以清除，病毒伏藏体内和温病伏邪理论一致。根据清代温病学家柳宝诒的“肾虚伏邪”学说，中医学认为正气不足，先天受损是产生免疫耐受的机制，黄峰等提出“补肾透邪”法治疗 HBV免疫耐受患者，补肾填髓，透邪外出，以经方寿胎丸为主加味，方中以桑寄生、续断、菟丝子、阿胶等补益肾精于内；以柴胡、青篙、丹皮等疏散透达病邪于外；淫羊蕾温肾阳鼓邪外出，从而打破乙肝病毒免疫耐受状态，为后续抗病毒治疗营造前提，有望达到清除乙肝病毒的目的。研究表明^[17]，HBV持续感染者的外周血中T淋巴细胞，尤其是CD8⁺T淋巴细胞上激活性受体CD28的表达水平较正常人明显降低，T淋巴细胞激活受抑制，导致机体细胞免疫功能降低，HBV不能被有效地清除，从而诱导机体对HBV感染免疫耐受的产生。HBV持续感染者经加味寿胎丸治疗后外周血 T淋巴细胞 ( CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞 )上 CD28表达较治疗前明显升高，提示加味寿胎丸治疗可以提高机体细胞免疫，具有打破乙肝免疫耐受作用^[18]。

2.中医药弥补西药的不足——防治乙肝病毒耐药变异

CHB感染是病毒、肝细胞和机体免疫系统三者之间相互作用的动态过程。目前研究表明，患者的年龄、民族、HBV DNA复制水平的高低、HBeAg、宿主免疫状态、乙肝病毒基因型、选用耐药基因屏障低的核苷(酸)类似物及不恰当的治疗策略等都与病毒耐药变异的发生相关^[19]。有文献报道，核苷(酸)类似物耐药与中医证型有一定的相关性，如黄腊平^[20]对210例CHB的研究，按中医辨证分为湿热中阻型、肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型、瘀血阻络型，分别服用LAM治疗2年，结果显示湿热中阻型耐药发生率最低，与其他证型比较有统计学意义，说明LAM的抗HBV耐药率与中医辨证分型有一定关系。肖倩等^[21]也认为，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV变异与中医辨证分型存在相关性，实证组变异率低于虚证组，肝郁脾虚型发生变异率最高。池晓玲等^[22]用柴芍六君汤治疗肝郁脾虚证CHB患者 300例，18个月时ALT复常率、HBeAg阴转率及HBeAg血清转换率与YMDD变异率均优于单纯应用LAM的对照组患者，显示疏肝健脾法能够减少HBV变异。杜鹃等^[23]选取84例多位点变异慢乙肝患者，分2组分别采用阿德福韦酯与阿德福韦酯加中药方（肝郁气滞方、肝胆湿热方与肝郁脾虚方）治疗48w，结果提示阿德福韦酯加中药方较单用阿德福韦酯在乙肝患者临床症状、ALT复常率、HBV DNA滴度降低等均优于单用阿德福韦酯。郭宇红等^[24]用清热解毒方单用/联合LAM治疗276例CHB患者，治疗48周，结果表明清热解毒方单用及联合LAM使用对HBV YMDD变异有明显的抑制作用。

3.中西医结合治疗提高CHB总体疗效

《慢性乙型肝炎防治指南》 (2015年版)指出乙型肝炎治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。中西医结合治疗可最大限度地实现这一目标。

3.1 中西医结合治疗提高抗病毒疗效

如前所述，α-干扰素和核苷( 酸) 类似物是目前临床最常用的抗病毒药物，但是由于宿主和和病毒等因素的差异，仍有相当一部分患者疗效不佳。中医采用辨证施治、整体治疗，中西医结合，优势互补、扬长避短，是目前治疗CHB的重要手段。恰当的中西药联用可提高抗病毒疗效。郝大林^[25]采用α-干扰素治疗基础上，根据不同中医证候辨证，加用十味溪黄草颗粒或人参健脾丸，48周时CHB患者肝功能复常率及HBV-DNA转阴率均明显优于单用α-干扰素。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验^[26]结果提示，与单用LAM组比较，LAM联合双虎清肝颗粒及乙肝益气解郁颗粒治疗CHB患者，48周时HBeAg血清转换率明显升高、HBeAg滴度明显降低，肝功能明显改善，而HBV DNA应答率无明显差异。一项中医药治疗CHB临床研究的回顾性文献分析表明，中医药具有类似干扰素/拉米夫定的抗病毒作用（HBeAg消失与HBV-DNA清除）与更优的ALT复常率，与干扰素/拉米夫定联用可提高抗病毒疗效^[27]。另一项系统评价^[28]结果提示，中药与核苷(酸)类药物联合干预组ALT复常率、AST复常率、HBeAg转换率、HBeAg 转阴率、HBV DNA转阴率均优于单用核苷(酸)类药物组，且治疗12个月后联合干预组对于YMDD变异发生率优于单用化药组。

3.2中西医结合治疗减轻乙肝肝纤维化

迄今为止，临床上仍缺乏抗肝纤维化的生物或化学药物，中医药在长期的实践中对肝纤维化有独特的认识，能够发挥多组分、多途径的综合作用特点，已有扶正化瘀和复方鳖甲软肝片等中药复方制剂上市，能有效抑制并逆转慢性病毒性肝炎后肝纤维化。扶正化瘀胶囊（片）（Fuzheng Huayu Capsule（Tablet）, FZHY）由虫草菌丝、丹参、桃仁、松黄和绞股蓝组成。一项多中心、随机、平行对照(和络舒肝胶囊) 的临床试验结果显示，FZHY治疗6个月后纤维化分期降低1期以上者占52％，显著高于对照组的23.3％，且肝组织炎症活动度也有明显改善^[29]。一项两中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验，观察扶正化瘀片（FZHY）联合恩替卡韦（Entecavir, ETV）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效。以治疗前后2次肝组织病理为主要疗效评判指标，治疗48周，发现扶正化瘀片联合ETV组较单用ETV组疗效提高18%^[30]。复方鳖甲软肝片由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参、三七等11味中药组成。420例慢性乙型肝炎肝纤维化患者随机分为两组: 复方鳖甲软肝片治疗组300例, 和络舒肝胶囊对照组120例，治疗6个月，结果表明，复方鳖甲软肝片在改善中医症状，肝组织病理及血清学肝纤维化指标等方面疗效确切^[31]。

3.3 中西医结合治疗减少HCC等并发症发生、延长生存期

台湾一项全民队列研究纳入1998-2007年间被诊断为CHB患者21020例，其中中草药干预组8640例，对照组12380例，随访15年，371例中草药干预组和958例对照组患者发生HCC，发生率分别为每千人每年5.28%与10.18%，表明中草药干预可显著降低CHB患者HCC风险^[32]。一项回顾性随机对照研究纳入2007.3-2013.3间103例无法手术切除的HCC患者，53例健脾理肝汤联合TACE治疗，50例TACE对照，结果发现健脾理肝汤可减轻患者TACE副作用，提高3年总体生存率^[33]。

综上所述，中医药在清除HBV感染免疫耐受、干预乙肝病毒耐药变异、提高CHB总体疗效有一定优势，但还存在一些问题^[34-35]：CHB的中医辨证分型尚未统一，甚至分型不当；汤剂虽应用广泛，但缺陷较多，无法规范；病例数相对较少、缺乏随访或随访时间较短、中医干预的临床疗效证据等级较低；大部分为回顾性研究，病种不单一、过分强调个例、没有对病例进行分层分析；研究方法学尚需进一步严格设计，缺乏前瞻性的、大样本、多中心、随机双盲对照的临床试验研究。这需要我们进一步完善、规范和统一乙肝辨证论治体系，制定出客观、规范的分型诊断标准；改善研究方法，规范研究过程，提高临床研究质量和水平，以发挥中医药的治疗优势。