EB病毒感染

【概述】

EB病毒（Epstein-Barr-Virus，EBV）属疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属，为DNA病毒，呈球形，直径180-200nm，为大部分成人携带，主要感染人类口咽部上皮细胞和B淋巴细胞，主要引起传染性单核细胞增多症（EBV-IM），近年研究结果表明其与鼻咽癌、儿童淋巴瘤的发生有密切关系，被列为可能致癌的人类肿瘤病毒之一。

【流行病学】

EBV感染世界性分布，多呈散发，团体中易发生大规模流行。EB病毒感染人体后可在人口咽部上皮细胞内长期存在，并繁殖释放至唾液。病毒携带者和患者是传染源，主要经过经口密切接触传播，亦可通过飞沫传播，四季均有发病，秋末冬初易发，15-30岁年龄好发，男女比3:2，6岁以下多呈不显性感染，病后免疫力持久，二次发病少见，但EB病毒同其他疱疹病毒相似，原发感染后常继以潜伏性感染。

【诊断要点】EBV感染相关疾病分类及诊断如下：

1.传染性单核细胞增多症常见症状：1）发热，持续1-2周，幼儿可不明显；2）咽峡炎，半数患者咽峡部可见灰白色渗出物，部分患者上颚可见瘀点，个别病人合并链球菌感染；3）淋巴结肿大，可累及全身淋巴结，颈部淋巴结肿大常见；4）脾脏肿大，半数患者脾脏肿大，持续2-3周；5）肝肿大，发生率10-15%；6）皮疹，多形性，大部分患者皮疹呈充血性，可表现为红斑、斑丘疹或麻疹样皮疹；7）半数病例可出现眼睑水肿。

实验室检查可发现淋巴细胞增多，发现异形淋巴细胞，肝酶升高，血小板减少等，但确诊需找到EBV DNA和其表达产物（RNA或蛋白）的存在。血清抗IgM抗体阳性，以及随之出现的抗NA抗体阳性提示原发性EBV感染。嗜异凝集抗体试验，5岁以下患儿常阴性，EBV DNA在初次感染两周达到峰值，随后下降，22天后大部分患者检测不到EBV DNA，但多数患者，PBMC中EBVDNA仍阳性。

诊断标准：临床上有发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝肿大、脾肿大中3项，并有下列实验室检查中任意1项阳性者，可诊断EBV感染相关传染性单核细胞增多症（EBV-IM）：1）抗EBV-CA-IgM及IgG阳性，抗EBV-NA-IgG阴性。2)抗EBV-CA-IgM阴性，但其IgG阳性，且为低亲和力抗体，3）嗜异凝集抗体阳性；4）外周血淋巴细胞增多，占50%以上或淋巴细胞总数超过5.0 ×10⁹/L，异形淋巴细胞达10%以上或总数高于1.0×10⁹/L。

2.慢性活动性EBV感染（CAEBV）常见临床症状特点：发热、肝脾肿大、肝功异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿大、皮疹如牛痘样水泡、腹泻、视网膜炎等，病程中可出现严重合并症，如HLH/恶性淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消化道溃疡、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病等。

诊断标准：以上症状持续3个月以上，排除其他类似疾病情况下，并有下列实验室检查1项以上阳性，可诊断。1）血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgG≥1:640或抗EA-IgG≥1:160，VCA/EA-IgA阳性；2）感染组织或外周血EVER-1阳性细胞阳性；3）外周血PBMC中EBV-DAN高于102.5拷贝/ug DNA,4)组织中EBV-EBERS原位杂交或EBV-LMP1免疫组化阳性，5）组织或外周血EBVDNA southern杂交阳性。

3.EBV感染相关噬血淋巴组织增多症（EBV-HLH）:本病以高热、肝脾肿大、血细胞下降、高甘油三酯及低纤维蛋白血症为特点。其机制为EBV感染CTL和NK细胞去功能化，成为大颗粒淋巴细胞并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，造成广泛组织损伤。

EBV-HLH诊断包括HLH诊断及EBV诊断两个方面，以下8条中5条阳性可诊断HLH：1）发热；2）脾肿大；3）外周血至少两系减少，血红蛋白小于90g/L,血小板低于100×10⁹/L,中性粒细胞低于1.0× 10⁹/L,4）高甘油三酯和/或地纤维蛋白血症，5）外周血、脾脏或骨髓中有噬血现象；6）NK活力降低或缺乏；7）血清铁蛋白≥500mg/L,8）可溶性CD25≥240U/ml。EBV感染诊断，具有下列2项中1项，1）血清学抗体检测提示有原发性急性EBV感染或慢性感染；2）血液、骨髓及淋巴结等组织中PCR、原位杂交和southern杂交EBV阳性。

【鉴别诊断】

（1）巨细胞病毒感染，临床容易同EBV感染所致传染性单核细胞增多症混淆，本病可伴有黄疸，CMV-IgM阳性或CMV-IgG有恢复期4倍递增现象，嗜异凝集抗体阴性，以资鉴别。

（2）链球菌咽峡炎，常无肝脾肿大，外周血白细胞常升高，但以中性为主，无异形淋巴细胞。

（3）肾综合征出血热，本病由出血热病毒感染引起，临床以发热、出血、肾损害为特点，起病早起可由面、颈、胸部充血，结膜充血，外周血白细胞升高，部分病人也可发现异形淋巴细胞，应注意同EBV感染所致传染性单核细胞增多症鉴别，但后者多无出血及肾损害特点，进一步查出血热病毒抗体明确诊断。

（4）恶性淋巴瘤，本病可表现为淋巴结进行性无痛性肿大，可有发热，消瘦，盗汗。查体可见全身淋巴结肿大，淋巴结可融合，可有肝脾增大，淋巴结活检可确诊。

（5）急性白血病，以发热，出血，贫血为主要表现，可有或无肝脾淋巴结肿大，外周血小板及血色素均减低，白细胞可高可低，骨髓中幼稚细胞大于30%，骨髓象检查可确诊。

（6）自身免疫病，本类疾病尤其是系统性红斑狼疮可伴有血小板降低，同时出现如发热、光过敏、蝶形红斑、关节肿痛、肝脾等脏器损伤，注意查自身抗体检测鉴别。

（7）其他，患者有黄疸、转氨酶升高需与病毒性肝炎鉴别，淋巴结及肝脾肿大需与川崎病、结核病等鉴别，淋巴细胞显著升高需与传染性淋巴细胞增多症及登革热等鉴别。

【治疗】

1.EBV-IM对症治疗为主，包括：1）合理休息；2）早期使用抗病毒药物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦及干扰素等，3）合并细菌感染可使用抗菌药物；4）肾上腺皮质激素应用，对咽峡部严重病变及水肿、有神经系统并发症及心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症情况下，可短期皮质激素冲击治疗；5）防治脾破裂，避免挤压和撞击脾区，避免剧烈运动，防治便秘，尽量避免使用阿司匹林等可诱发血小板减少及脾破裂的药物退热。

2.对于慢性活动性EBV感染，在抗病毒治疗及对症治疗基础上，可选择免疫治疗、造血干细胞移植等个体化治疗措施。

3.EBV感染相关性噬血细胞综合征，预后常不良，病死率高，抗病毒治疗效果差，主要有化学免疫治疗和骨髓移植，1）化疗药物可采用vp-16、地塞米松、氨甲喋呤及环孢素等，分初始治疗及巩固治疗两个阶段，总疗程约40周；2）对于家族性HLH及慢性EBV活动性感染相关HLH所致危重病例，可考虑骨髓移植。

【随访及预后】

急性EBV感染大多能自愈，预后良好，病后免疫力持久，二次发病少见，抗早期蛋白IgA效价增高提示鼻咽癌危险性增加。EBV疫苗有一定预防作用，仅对特定人群有益。EBV主要是通过唾液传播，应养成良好的个人卫生习惯，不要口对口喂饲婴儿，院内注意病区通风消毒。