克罗恩病的术后监测及药物预防

作者：汪海潮，王晓蕾

克罗恩病是一种由环境、遗传、感染、免疫因素共同作用下而形成的慢性、复发性、非特异性肠道炎症性疾病，可累及消化道的任意部分，还可累及肠外部分，其主要治疗方法是内科治疗，但也有约50%的患者因为内科治疗无效或者并发症（如肠穿孔、肠出血、肠瘘、肿瘤等）需要进行手术治疗。然而单靠手术切除并不能完全治愈，有研究表明，约25%的患者在术后5年内会因为复发而再次进行手术^【1】，因此术后早期（术后30日内开始）进行药物预防是相当重要的。

一、术后复发：

术后复发分为临床复发和内镜下复发。术后内镜下复发通常早于临床复发。有研究表明，90%的患者术后复发会在术后12个月内出现在新的末端回肠吻合口处^【1】，因此American Gastroenterological Association（AGA）推荐术后6-12个月进行内镜评估，以确定低风险患者或不愿进行早期药物预防患者是否出现复发。

内镜下复发主要表现为肠黏膜炎症控制后，内镜复查发现有肠黏膜炎症改变，如肠黏膜血管纹理模糊消失、充血水肿、糜烂、溃疡、狭窄、瘘管出现等。Rutgreerts等基于术后一年内“新末端回肠”的内镜表现提出了一个内镜评分系统（见表1）来预测术后病情发展。内镜下 Rutgeerts 评分不同，其预后也不尽相同：内镜下评分0-1分者，80%-85%患者3年内无临床症状复发，复发率 <10%。内镜下评分2分、3分、4分者3年内临床症状复发率分别为 15%、40% 和 90%。

表1. Rutgreerts等提出的内镜评分系统

临床复发以患者的临床症状与体征为基础，包括再次出现腹泻、腹痛、血便、肠外表现出现、瘘管出现、体重下降、生活习惯受影响（饮食）等。通常使用克罗恩病活动指数（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）来客观地衡量克罗恩病的临床活动性。一项报告表明，在1年和3年时发生内镜下复发的患者中，分别有20%和34%的患者出现CDAI升高的临床复发^【2】。

二、术后复发危险因素

1、累及空肠的病变或广泛的回结肠病变；

2、以需要手术的并发症为首发表现；

3、年龄小于30岁；

4、瘘管病变；

5、进行二次切除的患者；

6、内科治疗失败者；

7、吸烟者。

根据一些临床危险因素，AGA研究小组也总结了一个克罗恩病术后危险分层表格（见表2），以指导克罗恩病术后药物预防和内镜指导下管理。

表2.AGA总结克罗恩病术后无任何干预措施下的复发危险分层^【3】

三、药物预防

高术后复发率促使人们对术后防治性措施进行了多项研究，虽然最佳方法尚不明确，但已有研究表明，硝基咪唑类抗菌药、美沙拉嗪、免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子生物制剂、肠内要素营养等对克罗恩病术后预防复发有一定疗效，下面将跟大家一一介绍各种药物。

1、硝基咪唑类抗菌药物：常用药物为甲硝唑、奥硝唑，有观察显示只有当肠粘膜再次暴露于肠腔内容物时才会引起疾病复发，这提示细菌可能在促进疾病复发的过程中起到一定作用，这也为抗生素预防术后复发的对照试验提供了一定的理论依据。有研究表明，与安慰剂相比，使用甲硝唑（20mg/kg*d）及奥硝唑持续治疗1年后内镜下复发率均降低，分别为（4% VS 25%）和（8% VS 38%），但需要停药的不良反应也更为常见，奥硝唑组：安慰剂组=32%：13%，受试者中脱落者大多因为口腔中金属味及胃肠道不适而退出试验，也有少数患者会出现感觉异常和周围神经病变，大多在停药后会好转^【4.5】。据已报道的案例来看，奥硝唑的总体副作用少于甲硝唑。这些数据表明，回肠或回结肠切除术后第1年内，短期使用硝基咪唑类抗菌药物对预防术后复发有轻度获益，但其副作用大大限制了其长期使用（超过3个月），所以对所有开始使用免疫抑制治疗或免疫抑制治疗禁忌的患者，我们推荐使用3个月的硝基咪唑类抗菌药进行维持治疗。

2、美沙拉嗪：是一种乙基纤维素包裹的5-氨基水杨酸，在肠道碱性环境下释放出5-氨基水杨酸，抑制肠粘膜前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，从而抑制肠道炎症。多项meta分析发现，美沙拉嗪预防术后复发比安慰剂组更有效。还有一项纳入206例患者的研究，将切除术后使用1年高剂量美沙拉嗪（4g/d）与低剂量（2.4g/d）加安慰剂两组进行比较，发现1年时低剂量组的总内镜复发率高于高剂量组（62% VS 46%），但严重内镜下复发率在两者之间的差异无统计学意义^【6】。这些数据表明，美沙拉嗪（3-4g/d）对预防术后复发有轻度益处，鉴于该药通常安全且耐受性好，常用于在切除术之前就受益于美沙拉嗪的患者，没有复发高风险特征的患者，或不愿使用其他副作用较多的药物的患者。

3、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）和6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）：均属于免疫抑制剂类药物，手术切除后应用AZA（2.0-2.5mg/kg*d）和6-MP（50mg/d）治疗的大部分经验均来自于肠切除术而不是结肠切除术的克罗恩患者，其对维持轻微受累区域的缓解和延缓切除区域的复发有一定作用。多项研究表明，无论有无使用抗菌药物和美沙拉嗪，与安慰剂相比，AZA和6-MP临床复发风险（RR=0.59）及严重内镜下复发风险（RR=0.64）显著降低，并且在1年时和2年时预防临床复发的效果都比美沙拉嗪更好，但其不良反应较安慰剂组也显著增高（17% VS 10）,但不同治疗组之间的严重不良事件情况相似^【7】。也有一项经严格挑选纳入腹腔镜治疗末端回肠病变的克罗恩病患者的研究发现，使用免疫抑制剂（主要是AZA和6-MP）不会使复发延迟^【8】。与此同时，还有许多研究表明将AZA和甲硝唑(仅在前3个月)联合运用，会增加AZA的获益（约20%），可用于有复发高危风险的特定人群^【9】。所以，对于有高风险复发预测因素（见前述）的患者，我们可长期使用AZA（2.0-2.5mg/kg*d）或6-MP（1.5mg/kg*d）加甲硝唑（一次250mg，一日3次，在前3个月使用）进行药物预防。

4、抗肿瘤坏死因子药物：常用于治疗克罗恩病的抗肿瘤坏死因子药物为英夫利西单抗（Infliximab，IFX，商品名：类克）和阿达木单抗（Adalimumab），主要是通过抑制肿瘤坏死因子-α来抑制炎症反应。目前抗肿瘤坏死因子的生物制剂越来越多地运用到术后，有大量研究证明，英夫利西单抗和阿达木单抗均可降低术后内镜下和临床复发率，且效果优于美沙拉嗪和AZA，且有数据表明，英夫利西单抗和阿达木单抗预防克罗恩病术后复发的作用差异没有统计学意义^【11】。然而也有报道称，使用抗肿瘤坏死因子药物治疗后出现了一些不良事件，如输液反应、脱髓鞘疾病及心力衰竭，以及一些少见的副作用，所以仅对于那些术后使用了足够剂量的AZA或6-MP维持治疗但仍需手术切除的活动性病变患者，我们会考虑术后使用抗肿瘤坏死因子药物进行维持治疗，但在考虑使用这类药物预防术后复发的同时，也必须权衡上述风险与潜在获益。

5、肠内要素营养：一项小型非随机试验研究了40例术后患者，发现术后12个月，夜间肠内补充要素组比无限制不补充要素组的复发率明显降低（5% VS 35%）^【12】。但因患者对长期肠内营养依从性较差，所以肠内营养适用于那些能够长期依从肠内营养治疗的患者。

6、益生菌：一项meta分析发现有5项研究进行了益生菌对克罗恩术后维持的效果评价，但均没有得到明显证据肯定了益生菌用于克罗恩术后维持的疗效^【10】。

7、糖皮质激素：目前仅有一项发表的临床试验对糖皮质激素处理对术后复发的效果进行研究。该研究入组83例，随机分为布地奈德缓释剂组和安慰剂组，术后2周开始治疗，结果显示布地奈德每日3 mg或每日6 mg均不能有效预防克罗恩病术后临床或内镜下复发，全身作用的糖皮质激素和布地奈德均不宜作为预防复发的药物，因此，不推荐将糖皮质激素作为克罗恩病术后药物预防。

总之，无论是否选用药物进行术后预防或选用哪种药物进行术后维持治疗，都应该建议通过健康教育、改善饮食、戒烟、避免环境刺激、改善生活习惯、减少精神应激等方式来改变危险因素，并在术后6-12个月进行肠道内镜评估，早期（术后30日内开始）进行药物预防，而对于第1次术后和大于等于2次术后的预防方案也存在一定差异，具体方案总结分别参见图1、图2。对于切除术之前就受益于美沙拉嗪的患者，没有复发高风险特征的患者，或不愿使用其他副作用较多的药物的患者，可使用美沙拉嗪（3-4g/d）进行术后维持治疗；对于有高风险复发预测因素且能耐受药物副作用的患者，我们可长期使用AZA（2.0-2.5mg/kg*d）或6-MP（1.5mg/kg*d）加甲硝唑（一次250mg，一日3次，在前3个月使用）进行维持治疗；对于那些术后使用了足够剂量的AZA或6-MP维持治疗但仍需手术切除的活动性病变患者，我们会考虑术后使用抗肿瘤坏死因子药物进行维持治疗，但要注意评估该类药物的风险效益比；对于依从性较好的患者我们还可加用肠内要素营养辅助维持；对于未使用药物治疗的患者或者是使用抗菌药物或美沙拉嗪进行维持治疗的患者，若内镜下显示活动性病变，应该考虑使用免疫抑制剂进行强化治疗；而对于应用AZA或6-MP治疗且有活动性病变的患者，则需考虑加用抗肿瘤坏死因子药物进行强化^【13】。

引用作品

1. Rugueiro M， Velayos F， Greer JB， et al. American Gastroenterological Association technical review on the management of Crohn's disease after surgical resection. Gastroenterology 2016；151：xxx-xxx.

2.Rutgeerts P， Geboes K，Vantrappen G，Beyls J，Kerremans R，Hiele M.Predictability of the Postoperative course of Crohn’s disease.Gastroenterology.1990; 99(4):956.

3. Geoffrey C.Nguyen，Edward V.Loftus Jr，Ikuo Hirano, Yngve Falck-Ytter, Siddharth Singh,Shahnaz Sultan,and the AGA Insitute Clinical Guidelines Committee.American Gastroenterological Institute Guideline on the Management of Crohn’s Disease After Surgical Resection.Gastroenterology 2016;1-5.

4. Rutgeerts P，Hiele M, Geboes K, Peeters M, Penninckx F, Aerts R, Kerremans R.Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn’s recurrence after ileal resection. Gastroenterology.1995; 108(6):1617.

5. Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S, D’Haens G, Baert F, Noman M, Aerden I, De Herogh G, Geboes K, Hiele M, D’Hoore A, Penninckx F.Ornidazle for prophylaxis of postoperative Crohn’s disease recurrence:a randomized,double-blind,placebo-controlled tria.l Gastroenterology.2005; 128(4):856.

6.Caprilli R, Cottone M, Tonelli F, Sturniolo G, Castiglione F, Annese V, Papi C, Viscido A, CammaC, Corrao G, Latella G. Two mesalazine regimens in the prevention of the post-operative recurrence of Crohn’s disease:a pragmatic, double-blind,randomized controlled tria.Aliment Pharmacol Ther.2003;17(4):517.

7.Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Ardizzone S, D’Haens G, Hanauer SB Herfarth H, Leman M, Colombel JF. Azathiopurine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a meta-annalysis. Am J Gasrolenterol.2009;104(8):2089.Epub 2009 Jun 30.

8.Malireddy K, Larson DW，Sandborn WJ,Loftus EV, Faubion WA, Pardi DS, Qin R,Gullerud RE,Cima RR, Wolff B, Dozois EJ.Recurrence and impact of postoperative prophylaxis in laparoscopically treated primary ileocolic Crohn disease. Arch Surg.2010;145(1):42.

9.Sandborn WJ,Feagan BG. The efficacy of azathiopurine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in patients with Corhn’s disease remains uncertain.Gastroenterology.2004;127(3):990.

10.Doherty G, Bennett G, Patil S, Cheifetz A,Moss AC.Interventions for prevention of post-operative recurrence of Crohn’s disease.Cochrane Database Syst Rev.2009;

11.Preda CM, Fulger LE, Negreanu L, Manuc M, Sandra I, Diculescu MM.Adalimumab versus infliximab in treating postoperative recurrence of Crohn’s disease:a national cohort study.Rev Esp Enferm Dig.2016 Oct;108(10):642-647.

12.Yamamoto T， Nakahigashi M, Umegae S,Kitagawa T,Matsumoto K. Impact of long-term enteral nutrition on clinical and endoscopic recurrence after resection for Crohn’s disease:A prospective,non-randomized,parallel,controlled study.Aliment Pharmacol Ther.2007;25(1):67.

13.RobertMPenner,BSc,MD,FRCPC,MSc,PuneetaTandon,MD,FRCPC,RichardNFedorak,MD,FRCPC.Management of Crohn disease after surgical resection.Literature review current throngh:Oct 2017.