周围神经病的诊断与鉴别诊断

余翔 副主任医师 湖南省人民医院 神经内科

1 病理学类型

周围神经病有三种主要病理过程：轴索变性、节段性脱髓鞘和神经元病，病理性质不同临床结局不同。轴索变性常见于代谢、中毒、营养不良疾病和系统性疾病，特征是易累及大直径和长束神经纤维，引起远端轴索病或逆死性神经病。节段性脱髓鞘指髓鞘破坏，而轴索相对完整。尽管轴索变性也见于脱髓鞘性神经病，而继发性节段性脱髓鞘可见于轴索变性，电生理检查有助于鉴别原发性脱髓鞘和轴索变性。神经元病为前角细胞或背根神经节受累。

2 临床评价

最重要的部分是精确的病史和详尽的检查，感觉症状包括麻木、麻刺感、手足发麻、烧灼感、肢体疼痛、踏棉感、腕和踝束带感、不稳定感。运动症状通常为肌无力，病人感觉转动钥匙费力、系扣困难、不能开启瓶盖。在周围神经病早期，常表现为肢体远端无力，然而炎性神经病和卟啉病神经病早期就表现为肢体近端无力。自主神经症状，特别是体位性低血压、阳萎、膀胱扩约肌障碍、腹泻、便秘、肢端干燥或出汗过多，提示为有髓小纤维和无髓纤维损害。病史中要特别注意近期上呼吸道或其他感染、酒精和药物使用、饮食、可能的工业和环境毒素接触、家族史、系统性疾病的症状。询问病程演变非常重要：注意是急性、亚急性或隐袭发病；快速或缓慢进展；进展型、逐渐升级或复发缓解型病程，对病因诊断有重要指示作用。

体征常常为肢体远端肌无力和萎缩，和感觉损害体征（特别是以远端为主，呈手、袜套样分布）。远端轴索病（特别是糖尿病）由于肋间神经远端变性，可出现躯干腹侧部分感觉丧失。糖尿病、莱姆氏病和干燥综合征可出现躯干神经病、感觉异常和感觉丧失可呈皮节分布。一些主要累及小纤维的疾病，如淀粉样神经病、Tangier病，一些糖尿病性神经病，可出现分离性感觉障碍：痛、温觉丧失，触觉保留。腱反射常常减低或消失，但在轻症病例、小纤维神经病、周围神经病与锥体束病变同时存在病例，反射可保留正常。其他重要体征还包括：弓形足或其他骨骼畸形、神经肥大、皮肤损坏、关节炎、粘膜干燥、肝、脾和淋巴结肿大。

周围神经病的临床特征可提示其潜在的病因，有助于进一步开展合适的检查，见表1。

单神经病通常由于直接压迫或嵌压，但也可为糖尿病或血管炎神经病的首发症状，多数单神经病一般由血管炎、麻风病、结节病和另一些疾病引起，详细情况见表2。

3 实验室检查

一般实验室检查和神经传导检查常常被作为第一阶段诊疗手段，根据其结果再次决定其他检查措施。

3.1 一般实验室检查（见表3）

对所有疑有周围神经病而病因又不明确者，均应做基本的实验室检查，包括：尿液分析、血红蛋白、WBC、血小板计数、ESR、快速血糖、血清电解质、血清蛋白、血清蛋白电泳和免疫电泳、血肌酐、肝功能、胸部X线和电生理检查，如果仍未能提供诊断信息，进一步检查应包括：甲状腺功能、血清VitE浓度、血胆固醇和甘油三脂、冷球蛋白、尿重金属和卟啉、抗核抗体、类风湿因子、干燥综合征抗体（SSA和SSB），莱姆病血清学、HIV、抗GM1抗体、Schirmer试验、内窥镜和X线放射学检查寻找隐性肿瘤（包括骨骼扫描）。

3.2 神经传导检查

神经传导功能检查可用来确定是否存在周围神经病，以及协助判断病因。首先可帮助确定是单神经病、多发性单神经病或多发性神经病，还可判断对称性或是不对称性，感觉和运动纤维是否均受累，其病理改变是轴索变性还是节段性脱髓鞘。轴索性神经病和脱髓鞘性神经病的诊断标准见表4。

临床上受累的和未受累的神经都应行神经传导功能的检测。通常，上下肢有数条神经必须检测，如正中神经和尺神经的运动和感觉神经传导速度，腓总神经和胫神经的运动传导速度，以及腓肠神经的感觉传导速度。有些病例还应行桡神经、胫神经和隐神经的感觉神经传导速度的检测，以及记录相应神经的动作电位，如尺神经和腓总神经。每一神经电生理实验室应建立自己的正常参考值，应考虑患者年龄因素的影响（婴儿的神经传导速度大约为成年人的一半，3～5岁后增至成年人的范围，40岁后神经传导速度开始减慢），同时也必须控制肢体的温度或纠正温度引起的偏差（温度从29℃变化至38℃，神经传导速度改变为每升高1℃，传导速度可升2.4m/s）。

通过刺激肢体远端和近端的不同部位，测量复合肌肉动作电位的波幅，记录运动神经传导速度。远端刺激点的复合肌肉动作电位波幅降低提示轴索变性，偶也见于远端运动神经纤维脱髓鞘。从肢体远端向近端部位移动刺激电极，如果复合肌肉动作电位的波幅显著降低说明存在传导阻滞；如果波幅降低超过20％，应该疑诊传导阻滞。在较短的神经节段，波幅和时限急剧改变（而不是在较长的距离逐渐下降）高度提示神经传导阻滞。其他脱髓鞘的证据还有：短暂性离散（复合肌肉动作电位时限增宽），远端潜伏期延长，2条或更多运动神经的神经传导速度减慢，低于正常下限的50％。

轴索变性时神经传导速度可正常或轻度减慢，复合肌肉动作电位波幅下降，针极肌电图显示失神经电位。应该注意神经传导轻度减慢并不能排除存在节段性脱髓鞘的可能性。轴索变性和节段性脱髓鞘时，感觉传导通常受损，同时伴有动作电位波幅的下降。另外，传统的神经传导速度的测定仅能检测粗大的有髓神经纤维，而小纤维或无髓纤维病变时可能表现为正常。

3.3 F波

F波是超强刺激沿运动纤维逆向传入脊髓，并兴奋前角细胞，使之产生冲动再沿运动纤维传出，引起肌肉收缩。F波反映运动神经全长的传导情况，为记录近端神经传导的非常有用的方法。可用于周围神经病或颈椎病的诊断。

3.4 H反射

H反射是单突触反射，弱电流沿后根感觉纤维传入脊髓，经单突触联络后兴奋前角细胞产生冲动，再沿运动纤维传出引起肌肉收缩。在腓肠肌最容易记录到。用于检查周围神经病、神经根和脊髓病变。

3.5 肌电图

肌肉失神经支配后，可产生自发电位：纤颤电位，正锐波和募集型为单纯相。

3.6 体感诱发电位

当常规神经传导检测正常时，应用SEP可发现近端神经传导异常的情况。

4 脑脊液检查

大多数轴索性神经病腰穿CSF检查可能正常，但脱髓鞘神经病一般异常。GBS的CSF蛋白在第一周即升高，白细胞计数依腰穿时间而有不同，约10％病例可升高，如白细胞计数升高，应考虑有HIV感染或莱姆氏病的可能性。慢性吉兰巴雷综合征（CIDP）的CSF蛋白升高，有助于与遗传性疾病和脱髓鞘神经病相鉴别。脑脊液蛋白升高一般提示炎性病因和脊神经根脱髓鞘。

5 定量感觉测试（QST）

QST是应用心理－生理学方法来测量不同方式的感觉异常。使用QST可获得每位患者振动觉、触压觉和温冷觉的阈值（定量值），并与正常对照值相比较。QST并不作为常规检测，但对于接触职业和环境毒物的人群、流行病学调查以及药物临床试验的观察等，可应用此项检查来检测感觉的早期异常。

6 自主神经功能检查

自主神经功能障碍是周围神经病的常见合并症，有些病例可出现明显的自主神经功能异常，包括体位性低血压、血压心率下降、膀胱功能障碍、阳萎等主要影响小神经纤维的疾病；小的有髓神经纤维急性脱髓鞘疾病也可引起自主神经功能紊乱，这些疾病包括有：急性全自主神经功能障碍、家族性和原发性淀粉样变性、GBS、糖尿病、卟啉病、Chagas病和一些遗传性感觉自主神经病。有许多试验可供选择，但每次试验应包括交感和副交感神经功能检查；在这些试验中应有二个或更多的试验异常才能确定自主神经功能障碍的存在。临床神经生理实验室常用的试验有：深呼吸时心率变异率、Valsalva比率、卧立位心率反应、持续握拳的血压反应、交感皮肤反应。自主神经功能检查、QST和腓肠神经活检等。联合应用是确定小纤维神经病最有效的手段。

7 分子遗传学

临床上分子遗传学分析可分为二种情况：（1）连锁分析，应用于基因的染色体定位明确，但缺陷的基因尚未克隆；（2）突变分析或定位克隆，应用于基因已被克隆，序列明确者。用分子遗传学试验诊断遗传性周围神经病的具体情况见表6。

8 腓肠神经活检

神经活检仅适合于具备光学和电子显微镜，能够撕单神经纤维，能够进行常规组织化学和免疫组化染色的实验室。在经过全面的临床和电生理学评价，其他各种实验室检查完善后方可作神经活检。临床上常选用腓肠神经、腓浅神经，有时亦可选桡神经。可取全神经或部分神经束。

神经活检可确定诊断的疾病有：CIDF、HM SN、遗传性感觉和自主神经病、原发性和家族性淀粉样周围神经病、血管炎、结节病、巨轴索神经病、遗传性压力易感性麻痹、六碳（Hexacarbon）神经病。

在IgMκ副蛋白血症神经病、异染性白质营养不良、Krabbe病、Fabry病和Friedreich共济失调等，神经活检可见到特异的病理改变。

神经活检是血管炎、结节病、淀粉样变性、感觉性神经束周炎和慢性炎性神经病诊断的必须措施。但是神经活检对代谢疾病、酒精中毒和营养障碍所致的神经病无任何诊断价值，其病理改变不具备特异性。

对各种检查完成后仍不能确定病因的慢性周围神经病病例，应行神经活检。周围神经的形态特征与年龄有关联，因此每个实验室应建立自己的不同年龄组的对照值。

9 皮肤活检

皮肤活检评价皮肤间神经纤维是最近发展形成的新技术，标准的电生理检查通常不能显示小纤维为主的神经病损害，皮肤活检为以小纤维损害为突出表现的周围神经病提供了有用的诊断手段。皮肤活检的优点包括：操作简便，微小侵入性，易被病人接受，可多点采集标本，并且可多次采集。因此可作为评估小纤维神经病时空变化过程的一种手段。支配汗腺和血管的表皮神经纤维和自主神经纤维均可得以检查。

10 抗糖脂抗体、抗脑抗体检查

抗糖脂抗体（抗GM1，GD1a，GD1b，GQ1b抗体和抗硫脂抗体等）与周围神经病发病有明确的关系（例如抗髓鞘相关性糖蛋白综合征）；抗脑抗体（抗Hu、Yo、Ri抗体等）见于一些副肿瘤综合症病例。然而，检查这些抗体的费用十分昂贵，过程也较复杂。目前许多实验室将这些抗体检查“捆绑”成为“感觉性神经病试验组合”或者“慢性炎性脱髓鞘多发神经根神经病（CIDP）试验组合”。但在开列这些试验之前，临床医生应该明确预期达到的目的，有选择性地做这些检查。例如有几种试验特别有价值：（1）抗Hu、Yo、Ri抗体测定对疑诊的癌性感觉性神经元病；（2）是在有IgMκ或λ副蛋白的病人，证实抗MAG抗体的存在非常有价值，抗MAG抗体综合征对治疗的反应特别差，需要特别的治疗策略；（3）为抗GM1抗体水平，对多灶性运动神经病有辅助诊断价值，当临床资料和电生理检查尚不能明确是否为多灶性运动神经病时，如果出现极高水平的IgM抗GM1抗体，足以证明需要重复作电生理检查和使用静脉免疫球蛋白作诊断性治疗。然而出现低滴度抗GM1抗体时，对诊断无特异性。

11 周围神经病的诊断指南

11.1 遗传性周围神经病

11.1.1 遗传性运动感觉神经病（腓骨肌萎缩症，Charcot-Marie-Tooth病，CMT）

CMT是一类遗传异质性疾病，主要有四种类型：HMSNⅠ（CMT-Ⅰa和Ⅰb），HMSNⅡ（CMT-2），X连锁型（CMT-Ⅹ）和HMSNⅢ型（Dejerine-Sottas病），HMSNⅠ和Ⅱ型多为常染色体显性遗传（部分可为常染色体隐性遗传），HMSNⅢ型为常染色体隐性遗传。

神经传导检查：神经传导检查在将CMT分为不同亚型时有相当的价值。尽管各亚型有一些重叠情况，HMSNⅠa和Ⅰb的运动神经传导速度均显著减慢（正中神经运动传导速度<38m/s），感觉传导也受损。相比而言，HMSNⅡ型运动神经传导速度仅有轻度受损或者正常。CMT－Ⅹ型为腓骨肌萎缩症的中间型（HMSNⅠ型与HMSNⅢ型之间），神经传导速度呈中间型减慢（25～45m/s），神经活检呈中间型改变。一些男性CMT－Ⅹ患者神经传导速度<40m/s，女性患者或携带者运动传导速度>40m/s。HMSNⅢ型（Dejerine-Sottas病）运动神经传导速度重度减慢（<12m/s）。

腓肠神经活检：有助于区别不同的HMSN的亚型。在HMSNⅠa和Ⅰb，神经纤维密度减少，光镜、电镜和单纤维剥离技术可发现节段性脱髓鞘。HMSNⅡ型有髓神经纤维密度减少，但没有脱髓鞘改变。HMSNⅢ型“洋葱皮样”髓鞘十分突出；相对于轴索的直径，髓鞘异常薄。

基因检查：大部分HMSNⅠ型病例为Ⅰa型，为17p11.2-12上PMP22基因异常。一些病例为PMP22基因编码区的点突变，散发病例大部分为PMP22基因编码区的DNA重复。遗传性压力易感性麻痹为该区域的DNA缺失。HMSNⅠb为1号染色体上（1q21.2，23）P0基因的点突变。HMSNⅡ具有遗传异质性，其中常染色体显性遗传型的HMSNⅡ的基因定位于1P36。CMT－X为Xq13上缝隙连接蛋白Connexin-32基因的突变所致。

11.1.2 淀粉样周围神经病

周围神经病为原发性淀粉样变性和家族性淀粉样多发性神经病的临床表现之一，表现为：四肢感觉异常、痛温觉丧失，自主神经功能障碍（体位性低血压、阳萎、出汗异常、膀胱功能障碍）。体检时可见四肢远端感觉丧失，特别是痛温觉。神经传导检查和肌电图改变符合轴索性神经病。自主神经功能检查异常。腓肠神经活检具有诊断意义：刚果红染色观察，血管壁和神经内膜可见淀粉样沉淀物，选择性有髓小纤维和无髓纤维丢失。也可通过其他组织活检（包括腹部脂肪、直肠、肾脏、肝脏）来诊断淀粉样变性。许多原发性淀粉样变性病例的血、尿免疫电泳可出现单克隆蛋白，一些病例存在多发性骨髓瘤。免疫组织化学染色发现淀粉样蛋白，在原发性淀粉样变性为AL型蛋白，家族型为AF型。家族性淀粉样多发性神经病的淀粉样物并非来源于免疫球蛋白，因此其血清中不存在异常的免疫球蛋白。大多数类型的家族性淀粉样多发性神经病（葡萄牙、印度、德国、犹太人）病例的血清中存在前白蛋白片段（甲状腺素转运蛋白，Transthyretin），甲状腺素转运蛋白基因（18q11.2，q12.1）点突变。芬兰型淀粉样变性的基因定位9q33，Iowa型定位于11q33-q24，Van Allen型为载脂蛋白A1的基因缺陷。

11.1.3 遗传性脂代谢障碍疾病

11.1.3.1 异染性脑白质营养不良

常有周围神经病，多见于成年病例，神经传导检查符合节段脱髓鞘，神经活检可见节段性脱髓鞘，许旺氏细胞内存在异染颗粒包涵物。生化检查发现白细胞和皮肤纤维母细胞的芳香硫脂酶浓度下降时可确诊，尿沉渣镜检可发现细胞内异染性物质沉积。染色体22q－13qter上编码芳香硫脂酶A的基因突变。

11.1.3.2 Krabbe病（球形细胞白质营养不良）

常染色体隐性遗传，儿童和成年病例均可见，可出现周围神经病，神经活检发现有髓神经纤维丢失，许旺氏细胞和巨噬细胞内包涵体。测定白细胞、血清或培养的纤维母细胞β－半乳糖苷酶水平，可确立诊断。

11.1.3.3 无β脂蛋白血症（Bassen-Kornzweig病）

类似于Friedreich共济失调，出现周围神经病，进行性共济失调。运动神经传导速度中度减慢，神经活检显示节段性脱髓鞘，大直径神经纤维丢失。外周血中发现棘红细胞，血清胆固醇、低密度和极低密度脂蛋白降低。

11.1.3.4 无α－脂蛋白血症（Tangier病）

通常出现周围神经病。出现特征性的巨大橘红色扁桃体。神经活检：有髓神经纤维和无髓神经纤维数量减少，许旺氏细胞内可见脂滴。血浆高密度脂蛋白极度减少。

11.1.3.5 Fabry病

呈X连锁隐性遗传，出现疼痛性周围神经病，腓肠神经活检：小有髓和无髓神经纤维选择性丢失，周围神经束膜和血管内皮细胞可见糖脂颗粒沉着物。由于神经酰胺三巴糖苷酶缺乏，导致神经酰胺三巴糖苷在组织中堆积。确立诊断需要测定α－半乳糖苷酶，如果白细胞和皮肤纤维母细胞培养液的α－半乳糖苷酶降低，即可确诊。

11.1.3.6 Refsum病

为一种少见的常染色体隐性遗传疾病，特征为脱髓鞘性肥大性神经病，色素性视网膜炎、共济失调、全身鱼鳞病（或轻度手掌足底角化）、神经性耳聋。由于神经脱髓鞘，运动神经传导非常缓慢。腓肠神经活检可见“洋葱皮”样结构，许旺氏细胞的线粒体内可有类晶状体形成和嗜锇包涵体。诊断依据临床特点，血清中植烷酸水平增高，皮肤纤维母细胞培养测定植烷酸的α－氧化率低下。

11.1.3.7 Friedreich共济失调

出现感觉性神经病，电生理检查显示：感觉电位低或消失，而运动传导正常。腓肠神经活检：大直径纤维选择性丢失。其他脊髓小脑变性可出现轻微周围神经病，可累及各种直径的有髓神经纤维。

11.2 免疫介导的周围神经病

11.2.1 吉兰－巴雷综合征

首先必须排除横贯性脊髓炎、脊髓压迫症、肉毒中毒（纯运动性）和重症肌无力，确立周围神经病的诊断，并通过临床评价和合理的辅助检查排除其他原因的急性周围神经病（中毒、药物、营养缺乏、卟啉病、莱姆病、危重病相关性神经病、血管炎和恶性肿瘤）。寻找以前的发病诱发或加重因素（例如免疫接种、空肠弯曲杆菌、EB病毒、支原体感染）。CSF检查显示蛋白－细胞分离（蛋白增高、WBC计数低）；如果WBC计数增高应高度怀疑HIV、莱姆病和其他感染。神经传导检查对诊断非常必要，但在疾病早期阶段可能正常，这时应记录F波和体感诱发电位，寻找近端神经传导受损的证据。由于周围神经脱髓鞘可能呈不对称或斑片状分布，因此应该检查四肢的三条或更多的神经。如果诊断存在疑问，应该进行系统追踪检查，发病2或3周后如果恢复缓慢，或者出现肌肉萎缩，应该做肌电图检查，从而评估轴索变性的程度。如果恢复过程缓慢应该重复做神经传导检查，持续的传导减慢、传导阻滞和离散应高度怀疑CIDP伴急性发作。但应记住在典型GBS，电生理脱髓鞘证据可持续数周。

11.2.2 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）

CIDP典型发病呈亚急性，病程在4周以上才达高峰。神经传导检查提示神经脱髓鞘。电生理检查有助于鉴别CIDP与遗传性脱髓鞘性周围神经病，在Ⅰ型、Ⅲ型HMSN和Refsum综合征，所有神经的传导速度全部减慢，而传导阻滞、动作电位离散不常见。为明确CIDP的诊断，还须通过恰当的辅助检查排除其他类型的脱髓鞘性周围神经病，如副蛋白血症、血管炎、麻风病、莱姆病和HIV感染。假如诊断有疑问，可做成腓肠神经活检加以确定，以避免长期免疫治疗带来风险。

11.2.3 副蛋白血症相关性神经病

在对周围神经病患者进行检查的过程中，免疫电泳可能会发现存在副蛋白，遇到这种情况应高度怀疑：多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、冷球蛋白血症、原发性淀粉样变性和其他异常蛋白血症；应尽快完成骨髓活检、尿本周蛋白、放射性骨扫描等检查；如果这些检查正常，患者可能罹患良性单克隆丙球蛋白病，或者称未明意义的单克隆丙球蛋白病。

未明意义的单克隆丙球蛋白病（MGUS）：业已明确，血中良性单克隆副蛋白和周围神经病二者存在关联性。IgM副蛋白与慢性脱髓鞘性感觉运动性神经病密切相关，这种疾病见于老年患者（大于70岁），感觉运动性周围神经病伴姿势性震颤。腓肠神经活检显示神经脱髓鞘，电镜下可见髓鞘板层增宽（尤其见于IgMκ相关的多发性神经病）。

11.2.4 多灶性运动神经病伴持续的传导阻滞

这是一种不对称的慢性脱髓鞘神经病，主要累及运动神经，存在传导阻滞的电生理证据。临床表现为不对称性肌无力和萎缩，具有运动神经元病样特征；约80％病例抗神经节苷脂GM1抗体滴度增高；运动神经传导检查：神经干多灶节段性传导阻滞，感觉神经传导正常（至少在疾病的早期阶段）；腓肠神经活检病理改变轻微或者正常，受累神经节段活检显示神经束膜下水肿、“洋葱球”结构、脱髓鞘和神经再生丛。

11.2.5 血管炎性神经病

血管炎性神经病（结节性多动脉炎、Churg-Strauss综合征、华氏巨球蛋白血症、类风湿关节炎、混合型结缔组织病、干燥综合征、非系统性血管炎、SLE）经典表现为多数性单神经病，但半数以上的血管炎病例表现为不对称或对称的感觉运动性多发性神经病。大多数病例存在系统性疾病的证据，血沉增快，如出现抗核抗体和类风湿因子滴度升高，即可确定血管炎的诊断。神经传导检查符合轴索性神经病，神经活检显示：神经内膜和束膜小血管出现血管炎病理改变，严重的急性轴索变性。在所有的血管炎性神经病病例中，大约30％属于非系统性血管炎神经病，一些病例可有血沉和抗核抗体滴度增高，但大多数病例并无血清学标志出现，诊断仅依靠腓肠神经活检病理诊断。

11.2.6 干燥综合征

早期阶段的干燥综合征诊断非常困难，一些病例在系统性症状如眼干、关节炎及其他表现显现之前或者在抗Ro（SS-A）和Lo（SS-B）抗体滴度升高之前，首先表现为对称的或不对称的以感觉障碍为主的周围神经病。腓肠神经活检存在血管炎的证据。干燥综合征的另一种表现为共济失调性感觉神经元神经病，主要病理改变为背根神经节炎。

11.3 感染性疾病

11.3.1 HIV感染

HIV感染病人中约5％～10％出现周围神经病。血清转换期最常发生吉兰巴雷型的急性炎性多发性神经病，脑脊液细胞数升高。细胞免疫抑制发生前最常见的神经病类型为脱髓鞘型亚急性多灶性神经病，脑脊液可正常，或者蛋白或白细胞计数升高。HIV感染的晚期，由于巨细胞病毒感染引起急性腰骶多发性神经根病或者多灶性神经病。

11.3.2 麻风病

生活于麻风流行地区或者曾经生活在疫区的病人，出现以感觉症状为主的单神经病或者多数性单神经病，应该考虑麻风病。神经活检具有确定诊断的价值，神经传导检查有助于确定受累的神经。