深入了解复发性流产的诊与治

一、病因及筛查

复发性流产（ RSA ）的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。妊娠不同时期的RSA，其病因有所不同，妊娠12 周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致；妊娠12 周至28 周之间的晚期流产且出现胚胎停止发育者，多见于血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）；晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者，多数是由于子宫解剖结构异常所致，根据具体情况又可分为两种：一是宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；二是先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。（一）流行病学因素临床上自然流产的发生率为15%～25%，而其中的 80%以上为发生在妊娠 12 周前的早期流产。（二）解剖结构因素子宫解剖结构异常包括各种子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。（三）患者的血栓前状态，包括先天性和获得性两种类型。（1）先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S 缺乏等。（2）获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征（APS）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。（四）遗传因素 1. 夫妇染色体异常：有2%～5%的RSA 夫妇中至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。2. 胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是RSA 最常见的原因。（五）内分泌因素 ，未控制的多囊卵巢综合征（PCOS）、糖尿病、甲状腺疾病等。（六）感染因素任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，致畸四项（TORCH ）感染。（七）免疫因素，免疫性流产分为自身免疫型RSA 及同种免疫型RSA 两种。自身免疫型RSA 包括：（1）组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA 抗体等。抗磷脂抗体的筛查，包括ACA、LA及抗β2GP1 抗体，抗核抗体、抗双链DNA 抗体、抗干燥综合征（SS）A 抗体、抗SSB 抗体等，以排SLE、RA 等自身免疫疾病。（2）组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。抗甲状腺抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）的检查。但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA 的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查。

同种免疫型RSA 包括：（1）固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。（2）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T 淋巴细胞（Th）1/Th2 细胞因子异常等。甲状腺自身抗体阳性妇女的RSA 发生率增高。（八）其他不良因素 ，RSA 还与许多其他不良因素相关，包括不良环境因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露等；不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等，各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好。

二、治疗（一）解剖结构异常

1. 子宫颈机能不全：子宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的主要手段，可在孕13～14 周实施子宫颈环扎术，以有效预防妊娠34 周前的早产。对于双角子宫或鞍状子宫的RSA 患者，可行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔；单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强孕期监护，及时发现并发症并予以处理。对于宫腔粘连的RSA患者行宫腔镜粘连分离术，术后放置宫内节育器，防止再次粘连，或周期性使用雌激素及人工周期，以促进子宫内膜生长。子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。（二）血栓前状态，（1）治疗血栓前状态的方法是低分子肝素单独或联合阿司匹林用药。低分子肝素一般用法是5 000 U 皮下注射，每天1~2 次。用药时间可从孕早期开始，一般在检测血β-hCG 诊断妊娠即开始用药，在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24 h 停止使用。妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性，但有时也可引起孕妇的不良反应，例如过敏反应、出血、血小板计数减少及发生骨质疏松等，因此，在使用低分子肝素的过程中，对药物不良反应进行监测。（2）阿司匹林，小剂量阿司匹林于孕前使用，推荐剂量为50~75 mg/d，在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标。（3）获得性高同型半胱氨酸血症者，通过补充叶酸、维生素B12 可取得一定疗效。（三）染色体异常夫妇染色体核型分析发现有染色体重排者，妊娠后，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠。（四）内分泌异常，（1）甲亢：有甲亢病史的RSA 患者在控制病情后方可受孕，但轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物，如丙基硫氧嘧啶（PTU）比较安全，不会增加胎儿畸形的发生率。（2）甲减：凡是已经确诊为甲减的RSA 患者均需接受甲状腺激素治疗，建议当甲状腺功能恢复正3个月后再考虑妊娠，孕期坚持服用甲状腺激素。（3）亚甲减：应酌情补充左甲状腺素钠，使促甲状腺激素（TSH）控制在正常水平，并可适当补充碘剂。（4）糖尿病：已经确诊的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施，于计划妊娠前3 个月尽可能将血糖控制在正常范围，并于计划妊娠前3个月停用降糖药，改为胰岛素治疗。（5）PCOS：PCOS是否导致RSA发生目前仍有争议。目前，仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低RSA 患者的流产率。（五）感染生殖道感染与晚期RSA 及早产关系密切，存在生殖道感染的 RSA 患者应在孕前根据病原体的类型给予针对性治疗，感染控制后方可受孕，尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。（六）免疫功能紊乱需要根据患者的免疫功能紊乱类型进行有针对性的治疗。既往无流产史或单次流产发生在妊娠10 周以前者，可不予特殊治疗，或予小剂量阿司匹林（75 mg/d）；对于有RSA 病史的患者及有1 次或1 次以上妊娠10 周后流产者，在确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗，5 000 U 皮下注射，每日 2 次，直至分娩前停药；对于有血栓病史的 RSA 患者，应在妊娠前就开始抗凝治疗。此外，由于孕妇产后3 个月内发生血栓的风险较高，因此，抗凝治疗应持续至产后6 至12 周，既往有血栓者产后可改用华法林。对非典型产科APS患者进行抗凝治疗，但应按个体化处理，即治疗过程中严密监测胚胎发育情况，定期复查APL 情况，胚胎发育良好且 APL 连续 3 次阴性时方可考虑停药。

（2）抗核抗体阳性：对于合并SLE 等自身免疫性疾病的患者需要在风湿免疫科及产科医师的共同指导下，在病情缓解后方可选择适当时机受孕，孕期密切监测SLE 病情活动及胎儿发育情况，合理用药，适时终止妊娠。对抗核抗体阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素治疗，泼尼松10~20mg/d。（3）抗甲状腺抗体阳性：甲状腺自身抗体滴度升高，可能与流产、早产等妊娠期并发症的发生有关，当TSH 水平升高并且超过孕期参考值范围时，方给予小剂量甲状腺素治疗，含硒制剂有助于降低流产率。2. 同种免疫功能紊乱：即封闭抗体缺乏以及NK 细胞数量及活性升高。以往多个研究认为，淋巴细胞免疫治疗（LIT）及静脉注射丙种球蛋白可明显改善同种免疫功能紊乱导致的流产患者的妊娠结局。

三、妊娠后监测及管理有RSA 病史者一旦妊娠要进行严密的监测和

适当的处理。（一）激素水平监测一般认为，对RSA 患者妊娠后定期检测β-hCG 水平，每周1～2 次。早孕期若β-hCG 呈持续低水平和（或）倍增不良、或下降者再次流产的可能性大，孕激素水平明显低下者也提示妊娠结局不良。（二）超声检查早孕期B 超监测胎心搏动情况。（三）RSA 患者孕12 周后需注意胎儿先天性缺陷的筛查，必要时应行产前诊断。有免疫性流产史的患者，孕38 周可考虑终止妊娠。