弥漫性泛细支气管炎的基因研究及诊治进展

弥漫性泛细支气管炎的基因研究及诊治进展

秦超

弥漫性泛细支气管炎(difuse panbronchiolitis，DPB)于1969年首先由日本学者山中、本间、谷木等提出，它不同于慢性阻塞性肺疾病(COPD)。是一种两肺弥漫性呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病，受累部位主要是位于呼吸性细支气管远端的终末气道，炎症病变弥漫性地分布并累及呼吸性细支气管壁的全层，故称为DPB。突出的临床表现是咳嗽、咳痰和活动后气促。严重者可导致呼吸功能障碍。临床上易与其他慢性气道疾病混淆[1]。笔者复习了近年有关文献，对弥漫性泛细支气管炎最新研究进展综述如下：

一．诊断方面的进展

日本厚生省于1995年和1998年先后两次修订颁布了DPB的临床诊断标准[2]，我国目前临床诊断仍参考此标准。诊断项目包括必须项目和参考项目。

必须项目:① 持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难；②合并有慢性副鼻窦炎或有既往史；③胸部X线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影。参考项目:①胸部听诊断续性湿啰音；②一秒钟用力呼气容积占预计值百分比FEV1<70％预计值或FEV1／FVC<70%，VC<80％预计值，RV>150%预计值，PaO2<80mmHg（室内空气条件下）③ 血清冷凝集试验(CHA)效价增高(1:64以上)。确诊:符合必须项目1、2、3，加上参考项目中的2项以上。一般诊断:符合必须项目1、2、3。可疑诊断:符合必须项目1、2。典型病例经X线和HRCT即可诊断；临床和影像学改变不典型者,须取肺组织活检。肺活检以开胸或经胸腔镜为好。

1. 病理表现

很早就有人对其病理学特点进行了描述[3]。大体解剖通常为肺脏过度充气，活检后可能也不萎陷。在肺的小叶中心区域常常可以见到管径2-3mm的淡黄色结节。典型病例在呼吸性细支气管管壁、肺泡管及肺泡内有泡沫样巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞聚集 。 随着病程的进展会出现呼吸性细支气管管腔狭窄，及泡沫样巨噬细胞在支气管壁及管内积聚 。也会出现支气管和细支气管扩张，但扩张程度不象特发性支气管扩张那样明显。刘鸿瑞[4]等对我国DBP患者的胸腔镜下或开胸肺活检标本做病理切片分析发现肺表面弥漫分布多个细小灰白色结节，触之有细沙样，颗粒样不平感；切面可见广泛细支气管为中心的结节，有时可见支气管扩张。显微镜下组织病理学特点：①DPB定位于细支气管和呼吸性细支气管，而其他肺组织区域可以完全正常；②主要特点为细支气管全壁炎；③ 特征性改变为细支气管，呼吸性细支气管炎症使细支气管狭窄、阻塞；肺泡间隔和间质可见泡沫样细胞改变。而细支气管，呼吸性细支气管炎症则表现为管壁增厚，淋巴细胞，浆细胞和组织细胞浸润。

2. HRCT对弥漫性泛细支气管炎的诊断价值

HRCT显示DBP呈小叶中心性分布的颗粒样结节影伴树芽征,结节大小一般为2-5cm,无融合趋势,结节不与胸膜相连。尤正千[5]等发现树芽征多与弥漫性细粟粒样影伴行出现,分布范围相对弥漫,常累及双侧多个肺叶,多以双中下肺野为主,也有以上肺野分布为主者,但较少见。病变范围广泛是本病的一大特点,其他肺部感染性疾病即使出现树芽征,其范围也远不如本病广。

顾岚等[6]HRCT用呼气相HRCT扫描时同样发现,2例均表现为分布于两肺内的直径达2mm 的微结节,以下肺部较多,小而边缘模糊的圆影,位于小叶中心内，围绕着小叶中心的细支气管和动脉,近胸膜,它们反映了细支气管周围炎症,是典型的小叶中心气腔结节。在1例中,可见细支气管扩张和细支气管壁增厚。运用呼气相扫描是因为呼气时肺内的含气量明显减少,正常肺野的透光度均匀或阶梯性降低,合并小气道管腔狭窄或闭塞时,相应肺泡内的气体不能呼出而呈片状低密度,称之为空气潴留症。所以在弥漫性泛细支气管炎的HRCT用呼气相扫描一定程度上反应了肺的局部通气功能。

按照Akfia等[7]的分型,小叶中心结节和树芽征属于1型和2型,提示经过治疗,部分病变仍然可逆。有研究显示,经过低剂量红霉素治疗的患者,小叶中心结节和“树芽征”的数量和范围明显减少。张洪等[8]对6例治疗后复查,印证了这一结论,当出现小环状影的细支气管扩张及管壁增厚,进一步发展为近端支气管的囊状及柱状扩张,表示肺内病变已经进入不可逆阶段。

二． 治疗方面的进展

自l984年工藤使用红霉素(ETM)小剂量、长期给药疗法以来，得到了肯定的治疗效果。以红霉素为首的14员大环内酯类药物主要通过抑制粘蛋白和阻断氯离子通道[9]抑制水的分泌，从而减少气道的过剩分泌；通过抑制中性粒细胞与血管内皮和气道上皮的粘附，以及阻断气道上皮细胞、肺泡巨噬细胞、中性粒细胞分泌白细胞介素8(IL-8)[10]等细胞因子，从而抑制中性粒细胞向炎症局部的聚集；通过抑制中性粒细胞自身的活性，从而减少过氧化物、弹性硬蛋白酶等气道上皮损害因子的产生目前已明确了红霉素对IL-8等中性粒细胞游走因子在mRNA表达水平上具有抑制作用，而且对mRNA表达有关的转录调节因子AP-1的活性具有抑制作用[11]。除部分支气管扩张病例外，几乎所有病例在用药4周到3个月后，各种临床症状都有不同程度的改善。停药后复发的病例，再使用仍然有效[12]。新大环内酯类药物每次给药量少，每日给药次数亦减少(每日1-2次)，故不良反应率较ETM明显降低。而其他l4元环大环内酯类药物如甲红霉素(CTM)、罗红霉素(RTM)与ETM疗效相同。停药后复发的病例，再使用仍然有效。16元环的大环内酯类药物对DPB无效，l5元环的阿奇霉素(ATM)在也取得很好的疗效[13]。

最佳疗程究竟多长合适,目前还没有定论。在日本,一般疗程都在2年以上[14]。对一些日本患者进行的小规模研究来看,病情严重者尤其是并发支气管扩张者,其疗程应适当延长。在华裔患者中进行的一项研究发现,大多数患者在服药后的几周内症状多会有所改善，包括痰液量、呼吸困难以及哮喘。在4周内就能够检测到以下可以证实肺功能改善的指标，包括一秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量(FVC)、残气量(RV)和动脉血氧合，但不包括一氧化碳弥散量（DLCO）(该指标在大多数患者都是正常的)。在平均治疗8.6个月后(红霉素250mg,2/日),上述指标分别提高了59.2％ 、47% 、17％ 、16.7％和21％[15]。

在中西医结合治疗方面，研究表明[16]，小柴胡汤具有较强的的抗变态反应、抗炎和增强机体免疫力的作用。另外，临床研究表明，小柴胡汤能稳定细胞膜，保护肝细胞免受损伤因子的侵害；能促进肝脏蛋白的合成，增加肝糖原的含量，促进肝细胞的再生，是治疗药物性肝炎的有效方剂之一。对于肝功能差，不能持续服用红霉素的患者，是一种新选择。

陈华尧等[17]应用中医辨证施治结合小剂量红霉素治疗DPB可取得良好疗效。中药药理研究表明，补肺益肾，清肺化痰平喘，活血化瘀的中药具有调节免疫功能、抗炎、减少易感染性的功效。如太子参、黄芪、茯苓等能调节免疫功能，减少感染次数，蛤蚧、坎气、紫石英、虫草等具有平喘、抗炎及免疫调节作用，黄芩、黄连、金养麦、鱼腥草、射于、瓜萎具有抗炎，抗菌作用，桑白皮、葶苈子、陈皮、半夏、苏子、杏仁、川贝、瓜蒌、前胡等能镇咳、祛痰、解痉、平喘，半夏尚有糖皮质激素样抗炎作用，桃仁、当归、川芎、紫丹参等皆有抗菌、抗炎、调节免疫、降低易感染性等作用[18]。

参考文献：