调控肠道菌群与阿尔茨海默病性痴呆的防治

前言：随着我国生活水平的提高和生活方式的改变，我们的平均寿命的确是在延长。但各种类型的痴呆发病率也在上升，究其原因，有一种新观点认为：很多类型的痴呆是“吃出来的”。

回想中国自改革开放以来，仅用了不到三十年的时间，就彻底改变了近五千年的生活习惯和饮食结构。看看我们身边，身材发福的人他越来越多。而这些不仅快速地拉升了中国冠心病、糖尿病、高血压、冠心病、脑中风等等慢性的发病率，也直接或间接地推高了痴呆的发病率，首先是血管性痴呆，现在也包括一些中枢神经系统变性疾病所致的痴呆，如阿尔茨海默病型痴呆和帕金森病性痴呆。

众所周知，几千年来的中华饮食文化使得中国人大致属于“草食动物”，但我们仅仅用了不到四十年的时间就将自己变成了“食肉动物”。这种饮食结构和方式的剧变，不仅导致能量供应相关性疾病的高发，也使得我们的肠道菌群不知不觉地出现相应的，适应性改变。。。。。

【摘要】：阿尔茨海默病（AD）性痴呆的病因和发病机制迄今不甚明了，也缺乏有效的防治方法。近年来的研究表明，肠道菌群通过多种途径参与AD的发生和发展。本文从肠道菌群的角度出发，探讨其在AD发病机制中的作用，以及调控肠道菌群在防治AD中的应用前景。

二、肠道菌群与AD的发生和发展

2.1 AD患者的肠道菌群改变

Harach等[13]最近采用16S rRNA基因测序的方法，对照分析了普通喂养的8月龄双转人类APP和PS1基因小鼠（CONVR-APPPS1小鼠）与同龄健康野鼠间的肠道微生物种类，发现前者的厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门和放线菌较后者显著减少，而拟杆菌门和软壁菌门显著增加，同时将普通喂养的AD模型小鼠的肠道菌群种植于无菌喂养的AD模型小鼠肠道内，可“戏剧性”地增加后者脑内的Aβ病理，但若定植来自野型小鼠的肠道菌群，却未观察到类似现象发生。Liang S.等[14]在AD模型小鼠中也发现，不同年龄段小鼠脑内的组织学和行为学变化与其排位前20的肠道菌菌谱存在着规律性变化。上述发现强烈提示，肠道菌群在AD患者与健康人群之间佷可能存在差异性，并在疾病的发生发展过程，甚至在症状表型上发挥着重要的作用。

但肠道菌群究竟如何参与AD的发病仍不甚明了。有人推测，可能与肠道菌群所产生的菌源性淀粉样蛋白增加，进入脑内Aβ42肽聚集增加有关[15]。也有人认为，肠道菌群存在着年龄相关性变化，首先肠道菌群总数和多样性均会随年龄增长而下降[7,16]；其次，拟杆菌门在增龄的过程中会逐渐超越厚壁菌门和双歧杆菌[16]，双歧杆菌已经被证实有改善认知功能障碍的作用[33][z1] 。

2.2 肠道菌群与AD患者脑内Aβ蛋白沉积

尽管饱受质疑，Aβ级联学说依然是目前诠释AD病理机制最主流的学说[17]。菌谱分析发现，大肠杆菌是人类肠道中数量最多的菌种，约占肠道菌数的1/3左右。 Asti A.等[18]通过体外研究发现，可溶性的大肠杆菌内毒素脂多糖(LPS)单体可加速Aβ单体聚合成不溶性的聚集体，这种促进作用随着时间的推移被强化。Zhang C.等[7]采用AD小鼠模型进行的在体实验观察也证实，肠道菌群的多样性可以通过调节宿主免疫来影响Aβ的淀粉样变性。众所周知，在Aβ级联学说中，Aβ从其位于神经元细胞膜上的前体蛋白（APP）中水解切割是一种正常的水解过程，但在AD状态下，这些被切割出来的Aβ单体更多且更容易聚集成难被及时清除的Aβ聚集体，并诱导出Aβ沉积相关的炎症反应[17]。因此，肠道菌群构成和数量上的变化，加上增龄和AD状态下血脑屏障的受损，将导致肠道菌源性LPS等物质更容易进入脑内，从而加剧脑内Aβ病理。

2.3 肠道菌群与AD患者脑内慢性炎症

慢性炎症机制是诠释AD病理生理的另一重大学说[19]。早先的流行病学调查发现，长期服用非甾体类抗炎药的人群中，AD的发病率明显低于普通人群[20]。采用18F-Florbetapir示踪剂完成的分子神经影像学临床研究发现，脑淀粉样蛋白阴性组（AMY-组）患者的促炎症性肠道菌群群落（大肠杆菌/志贺氏菌）的丰度明显高于淀粉样蛋白阳性组患者（AMY+组），而抗炎性群落E. rectale（一种产丁酸菌）的丰度则相反；同时检测的两组患者外周血中的促炎性细胞因子（IL-1b, NLRP3,和CXCL2）水平也与上述肠道菌群群落丰度的增减呈良好的对应关系，这些来自AD患者的活体证据强烈暗示，AD的脑内Aβ病理与促炎症性肠道菌群增多有关，并进而说明肠道菌群的构成可能不仅影响着人体外周的炎症反应，也同时能改变脑内Aβ相关的慢性炎症反应[21]。因此，有人大胆提出了“AD肠漏”假说，即脑内的Aβ沉积很可能部分是从肠道细菌产生并“漏溢”至大脑的，并随着年龄的增长而不断蓄积[22]。这一假说尚需要更多的实验证据，目前也无法定量测量“漏溢”，但该假说很好地解释了AD与年龄高度相关，并呈慢性迁延发展的临床病理现象。

2.4 肠道菌群与AD脑内神经递质紊乱

海马和新皮质的乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）和胆碱乙酰转移酶（ChAT）显著减少所致的皮质Ach能神经元递质功能紊乱是AD患者认知障碍症状的关键基础[23]。其他递质或受体，如5-羟色胺（serotonin，5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA），生长抑素（somatostatin）、去甲肾上腺素及5-HT受体、谷氨酸受体、生长抑素受体也存在着不同程度的减少。业已达成共识的是，一些细菌种类可以产生某些神经递质，如Ach已被证实可由乳酸菌产生[24]；5-HT可由念珠菌、链球菌、大肠杆菌和肠球菌直接产生[25]，双歧杆菌则可通过提高血浆色氨酸水平来影响脑内5HT的传输[26]； GABA可由乳酸杆菌和双歧杆菌产生，其代谢异可导致焦虑和抑郁[25]，大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、酵母菌属可产生去甲肾上腺素，芽孢杆菌能产生多巴胺[25]。目前，我们依然难以确切知晓AD状态下，每个个体肠道内菌群谱系在种类和数量的具体变化，也难以定量脑内的神经递质究竟有多少来源于肠道，但可以肯定的是，肠道细菌合成的神经活性物质能够通过受损的血脑屏障“漏溢”到大脑，直接或间接干预大脑功能[26]。

2.5脑-肠-菌轴与AD

脑肠轴的存在已成一种共识，特指中枢神经系统与胃肠道自主神经系统之间的双向神经-内分泌网络[27]。但肠-脑-菌轴概念的提出只有几年，与脑肠轴不同的是，前者的信号传输机制更为复杂多样，不仅包括神经-内分泌调节，还涵盖免疫（炎症）和代谢途径[28,29]。前期的临床研究表明，迷走神经是肠道微生物与中心介导的行为效应之间神经通信的关键路径，早期进行迷走神经切断术可降低某些神经系统疾病的风险[30]。其实，胃肠道系统是一个既稳定又脆弱的区域，许多致病菌可通过各种途径影响人类生理的方方面面，甚至诱发中枢神经系统炎症[31]。检测AD患者外周血和脑组织（死亡后尸检）的脑源性神经营养因子水平较健康对照组呈下降趋势，但在无菌小鼠海马区域脑源性神经营养因子的表达也减少。已知肠道的蓝藻菌产生的非蛋白氨基酸β-N-甲胺基-L丙氨酸（BMAA）可竞争性地结合N-甲基-D-谷氨酸（NMDA）受体并诱发兴奋性的神经毒性，而NMDA信号通路的破坏在AD以及其他中枢神经系统的发生发展过程中扮演着十分重要的角色[15]。其他类蓝藻菌还可产生蛤蚌和α类毒素可诱导BMAA相似的神经毒性，并参与细胞内神经纤丝蛋白的错误折叠，而这正是诸如AD、帕金森病等退行性疾病的主要病理特征之一和临床表象的基础[32]。

三、调控肠道菌群对AD防治价值

如前所述，肠道菌群通过各种途径参与了AD以及其他神经系统疾病的发生和发展，由此就自然而然地形成了调控肠道菌群防治AD的理念。目前较为确定的是，双歧杆菌具有一定的抗衰老能力，且随着年龄的增长呈下降趋势，因此许多研究者认为，添加双歧杆菌对衰老相关的认知障碍有预防作用[33]。而由于益生元可诱导肠道内嗜黏蛋白阿克曼氏菌的恢复[13]，进而减轻系统性炎症反应，因此也有可能有助于阻延AD的发生。

动物研究证实[34]，在长期高脂饮食下的小鼠肠道菌群，增加了小鼠外周血中的内毒素、离子钙结合适配体、Toll样受体2和Toll样受体4淋巴细胞的表达，并导致小鼠在认知和行为领域出现不同程度的损害。而对AD模型小鼠的肠道添加一种有助于提升脑内酚酸含量的葡萄籽青花素，有助于减少小鼠脑内具有神经毒性的Aβ聚集[35]。上述干预性研究大多来自于动物实验，尚无法推及至人类AD的防治，但足以为未来的研究指明方向。

综上所述，饮食结构和生活方式的改变所导致的肠道菌群的变化与AD的发生和发展存在着千丝万缕的联系，尽管仍然有大量的未知区域，但有目的地调节饮食结构和生活方式，靶向性调控肠道菌群有助于防治包括AD在内的许多人类疾病是一种不争的共识。

参考文献：

[1]Prince M, Wimo A, Guerchet M, et al. World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia.An Analysis of Prevalence, Incidence, Cost and Trend.2015[R].King’s College London:The Global Observatory for Ageing and Dementia Care.2015.

[2]Sterner RM,Takahashi PY,Yu Ballard AC.Active Vaccines for Alzheimer Disease Treatment[J]. JAMDA, 2016, 17:862.e11-862.e15.

[3]徐武华，常铉.联合预防阿尔茨海默病与缺血性脑卒中的构想[J].医学与哲学，2014，35（7B）：76-78.

[4]Lucy Nelsona, NajiTabetb. Slowing the progression of Alzheimer’s disease; what works?

[J].Elsevier,2015,23:198.

[5]Aziz Q,Dore JEmmanuel A,et al.Gutmicrobiota and gastrointestinal health：current concepts and future directions

[J].NeurogastroenterolMotil,2013,25:4-15.

[6]Mohammad Z. Alam, QamreAlam,et al.A Possible Link of Gut Microbiota Alteration in Type 2 Diabetes and Alzheimer’s Disease Pathogenicity:An Update[J].CNS & Neurological Disorders Drug Targets,2014,13:384.

[7]Myles R.Minter,Can Zhang,et al.

Antibiotic-induced perturbations in gut microbial diversity influences neuro-inflammation and amyloidosis in a murine model of Alzheimer’s disease

[J].Scientific Reports,2016, 21(6):30028[z2] .

[8]Cryan,J. F. &Dinan,T. G. Mind-altering microorganisms:the impactof the gut microbiota on brain and behaviour[J].Nat. Rev. Neurosci.2012,13,701–712.

[9]Forsythe,P.,Kunze,W. &Bienenstock,J.

Moody microbes or fecal phrenology：what do we know about the microbiota-gut-brain axis?[J].BMC Med,2016,14,58.

[10]Kozyrskyj, A. L., Ernst, P. & Becker, A. B. Increased risk of childhood asthma from antibiotic use in early life[J]. Chest 2017,131, 1753–1759 .

[11]Bailey, L.C. et al. Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity[J]. JAMA Pediatr. 2014,168, 1063–1069 .

[12]Sophie Leclercq, Firoz M.Mian,et al.Low-dose penicillin in early life induces long-termchanges in murine gut microbiota, brain cytokinesand behavior

[J].NATURE COMMUNICATIONS,2017,8:15062.

[13]Harach T, Marungruang N, Dutilleul N, Cheatham V, Mc Coy K.D,Neher JJ, Jucker M, Fåk F, Lasser T, and Bolmont T.

Reduction of Alzheimer’s disease beta-amyloid pathology in the absence of gut microbiota[J].Scientific Reports, 2017 , 7 :41802.

[14]Liang Shen,Lu Liu,Hong-Fang Ji.

Alzheimer’s Disease Histological and Behavioral Manifestations in Transgenic Mice Correlate with Specific Gut Microbiome State

[J]. Journal of Alzheimer’s Disease.2016,160884:3-4.

[15]Francesca P., Sandra S. C. et al.Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation andpathogenesis of Alzheimer disease[J].Nutrition Reviews.2016,Vol. 74(10):624–634

[16]Perez Martinez G, Bauerl C, Collado MC. Understanding gut microbiota in elderly’s health will enable intervention through probiotics[J]. Benef Microbes.2014;5:235–246.

[17]Jack Jr., C.R., Barrio, J.R., Kepe, V. Cerebral amyloid PET imaging in Alzheimer’s disease. [J].ActaNeuropathol.2013,126, 643e657.

[18]Asti A, Gioglio L. Can a bacterial endotoxin be a key factor in the kinetics of amyloid fibril formation?[J]. Journal of Alzheimer’s Disease. 2014;39:169–179.

[19]Heppner, F.L., Ransohoff, R.M., Becher, B., 2015. Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease[J]. Nat. Rev. Neurosci. 16, 358e372.

[20]Wyss-Coray T, Rogers J. Inflammation in Alzheimer disease-a brief review of the basic science and clinical literature [J].ColdSpringHarborPerspect Med, 2012, 2: a006346.

[21]Annamaria C., Nadia C.,et al.Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly[J].Neurobiology of Aging.2017,49:60-68.

[22]Zhao Y, Lukiw WJ. TREM2 signaling, miRNA-34a and the extinction of phagocytosis[J].Front Cell Neurosci. 2013;7:131. doi:10.3389/fncel.2013.00131.

[23]Bartus RT, Dean RL 3rd, Beer B, et al. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction

[J]. Science,1982, 217: 408−414.

[24]Lyte M. Microbial endocrinology in the microbiome-gut-brain axis: how bacterial production and utilization of neurochemicals influence behavior[J]. PLoS Pathog 2013;9(11):e1003726.

[25]Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, et al. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression[J]. Neuroscience 2010;170(4):1179–88.

[26]Timothy G. Dinan,John F. Cryan.The Microbiome-Gut-BrainAxis in Health and Disease[J].Gastroenterol Clin N Am.2017,46:77–89.

[27]Kim DY,Camilleri M.Serotonin:a mediator of the brain-gut connectio[J].Am J Gastroenterol,2000,95（11）:2698-2709.

[28]El Aidy S, Dinan TG, Cryan JF. Gut microbiota: the conductor in the orchestra of immune-neuroendocrine communication[J]. Clin Ther 2015;37(5):954–67.

[29]Grenham S, Clarke G, Cryan JF, et al. Brain-gut-microbe communication in health and disease[J]. Front Physiol 2011;2:94.

[30]Svensson E, Horvath-Puho E, Thomsen RW, et al. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s disease[J]. Ann Neurol 2015;78(4):522–9.

[31]Catanzaro R, Anzalone M.The gut microbiota and its correlations with the central nervous system disorders[J].EDIZIONI MINERVA MEDICA.2015 Sep;57(3):127-43.

[32]Surjyadipta Bhattacharjee and Walter J. Lukiw.Alzheimer's disease and the microbiome

[J].Front. Cell. Neurosci.2013,Volume7:Article153.

[33]Chaplin AV,Brzhozovskii AG,Parfenova TV,Kafarskaia LI,Volodin NN,Shkoporov AN,et al.Species diversity of Bifidobacteria in the intestinal microbiota studied using MALDI- TOF mass- spec⁃trometry[J]. Vestn Ross Akad Med Nauk.2015,（4）:435-440.

[34]Annadora J. Bruce-Keller,et al.Obese-type Gut Microbiota Induce Neurobehavioral Changes in the Absence of Obesity[J].Biol Psychiatry. 2015 Apr 1;77(7):607-15.

[35]Wang D, Ho L,et al.Role of intestinal microbiota in the generation of polyphenol derived phenolic acid mediated attenuation of Alzheimer’s disease β-amyloid oligomerization[J].Mol Nutr Food Res. 2015 Jun;59(6):1025-40.