神经母细胞瘤国外诊治现况

神经母细胞瘤( neuroblastoma，NB)是儿童和婴儿最常见的实体肿瘤之一，发病率为1/ 10万，占小儿恶性肿瘤的8 %。约三分之二的患儿在5岁之前起病，发病高峰年龄为2岁。神经母细胞瘤好发于肾上腺髓质或椎旁交感神经组织。恶性程度高，常转移至骨髓、骨、肝和淋巴结等。起源于神经嵴,可发生于交感神经系统的任何部位，早期可发生转移，恶性度极高，多数病人就诊时已晚期，临床表现与肿瘤发生和转移的部位相关。本病具有自发消退和转化为良性肿瘤的特点，主要发生1岁以内伴有近三倍体、无N-myc基因扩增、无染色体1p丢失的患儿。治疗包括手术、放疗、化疗和生物治疗。神经母细胞瘤患者根据临床、病理、基因类型等，可分为低危、中危和高危等三个危险级别，经综合治疗后，低危神经母细胞瘤5年生存率达90%以上，中危神经母细胞瘤约为50~70%，高危神经母细胞瘤仅15%~30%，预后差。

（一）流行病学和病因学

神经母细胞瘤是儿童最常见的恶性实体肿瘤，位居小儿恶性肿瘤第四位，占新生儿恶性肿瘤的50%。在活产婴儿中的发病率是1:7100~1:10000，在死于各种原因的新生儿尸解中发现肾上腺髓质内神经母细胞瘤的比例为临床诊断的40倍。随着产前超声检查的普及和超声诊断技术的提高，神经母细胞瘤在临床的检出率越来越高。大多数发生在生后第一个10年内，2岁为发病年龄高峰，75%病人发病时年龄小于5岁，10岁以后明显减少。男性多于女性。

大多数神经母细胞瘤的病因不清楚。有报道婴儿期神经母细胞瘤的发生似乎与父母或怀孕期间接触某些药品或化学物质有关，如乙内酰脲和乙醇等。神经母细胞瘤可合并先天性巨结肠，多发性神经纤维瘤病。约1~2%的神经母细胞瘤有家族史，患者年龄大多较小，中位年龄小于9个月，其中约20%的患者表现为双侧或多个原发肿瘤。家族性神经母细胞瘤的主要病因为ALK基因突变，ALK基因突变、扩增也可见于8~12%的散发型神经母细胞瘤，该突变导致ALK磷酸化，促进瘤细胞生长，因此有可能成为ALK基因突变或扩增的神经母细胞瘤患者靶向治疗的新靶点。细胞遗传学研究发现1p36、11q14-23和14q等位点的杂合子丢失与神经母细胞瘤的发生有关。某些基因多态性与高危神经母细胞瘤相关，另一些则与低危神经母细胞瘤相关。最近一项对1032例神经母细胞瘤患者全基因组研究发现，6号染色体6p22基因变异与神经母细胞瘤的发生、发展密切相关，具有此变异的患者肿瘤侵袭性较强。N-myc癌基因对神经母细胞瘤的调节作用较为肯定，该基因位于2号染色体的2p23和2p24。神经母细胞瘤N-myc癌基因扩增表达可达30%以上。有N-myc癌基因扩增的神经母细胞瘤往往预后差，多属于Ⅲ期、Ⅳ期，Ⅰ、Ⅱ和ⅣS期中也有5-10%的神经母细胞瘤有N-myc癌基因扩增，其往往进展迅速、预后不良。

（二）病理

采用国际神经母细胞瘤病理分类（INPC）。神经母细胞瘤是神经嵴细胞向交感神经元、神经母细胞分化过程异常而发生的交感神经系统肿瘤。根据胚胎神经嵴的交感神经元分化情况分为神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤和神经节细胞瘤。呈低分化的多能性交感神经元母细胞或交感神经母细胞的恶性增殖，为神经母细胞瘤；混合含有未分化和分化成熟的神经节细胞，为神经节神经母细胞瘤；呈神经节细胞的瘤性分化则为神经节细胞瘤。

显微镜下神经母细胞瘤由许多巢状或小叶状的未分化原始细胞组成，胞质少，核染色质较深，肿瘤细胞呈放射状排列，形成菊花团，具有一定的诊断意义。肿瘤细胞间有纤维血管束分隔，常见出血、钙化和坏死区。神经母细胞瘤是小圆细胞肿瘤，常需要利用免疫组化技术与其他小圆细胞肿瘤相鉴别。神经母细胞瘤作为神经来源的肿瘤，神经微丝蛋白（NFP），神经特异性稀醇化酶（NSE），突触囊泡蛋白（SY）等常阳性。根据肿瘤间质、细胞分化程度、有丝分裂-核分裂指数等病理学参数，可分出预后良好和预后不良的组织类型。

（三）临床表现

神经母细胞瘤可发生在身体的任何部位，通常沿交感神经链分布，如交感神经干，肾上腺髓质和腹膜后交感神经的副神经节等部位。肾上腺占40%，脊柱旁神经节占25%，胸腔占1.5%,盆腔5%，颈部3%。临床症状和体征取决于原发和转移肿瘤的部位。75%以上患者就诊时已属晚期。由于肿瘤发生部位广泛、症状各不相同，而且容易早期转移，易于误诊。神经母细胞瘤初发时常表现为不明原因的发热，伴有面色苍白、贫血、食欲不振，肢体疼痛。不同部位有不同临床表现：

1.腹膜后神经母细胞瘤：肿块压迫腹部脏器可引起腹痛，检查发现腹部肿块，肿块坚硬伴有结节状，不活动，无压痛的块状物，常常超越中线。晚期患者常有腹水、腹壁静脉怒张、腹壁水肿。

2.纵隔神经母细胞瘤：多位于后纵隔脊柱旁，上纵隔多于下纵隔。早期可无症状。肿块巨大压迫者可表现为呛咳、呼吸道感染、吞咽困难。压迫椎管神经根可引起上肢感觉异常和疼痛。

3.颈部神经母细胞瘤：易发现，也易误诊为淋巴结炎或恶性淋巴瘤。常因压迫颈胸神经节而引起颈交感神经麻痹综合症（Horner综合征），表现为单侧瞳孔缩小，上睑下垂及虹膜异色症。

4.盆腔神经母细胞瘤：位于结肠后骶骨前，较早期即因压迫临近器官而出现症状。如便秘、排便困难，排尿不畅或尿潴留。

5.哑铃状神经母细胞瘤：指椎旁神经母细胞瘤经椎间隙延伸进入脊柱椎管硬膜外。临床上可有脊椎僵直、感觉异常、疼痛。下肢肌张力减退，甚至发生瘫痪。

6.转移症状：神经母细胞瘤转移发生较早，可通过淋巴道转移至淋巴结，也可通过血道转移至骨髓、骨、肝、脑和肺等。神经母的骨转移多见于颅骨或四肢长骨。颅骨眼眶发生转移时，局部出现淤斑和隆起，并常有眼球突出；骨转移患儿常有肢体疼痛、关节疼痛，可出现跛行。骨髓转移可表现为贫血，出血或血小板减少。

7.其他症状：因分泌儿茶酚胺，可导致高血压。因分泌血管活性肠肽，可出现较严重的水样腹泻。肠道淋巴管扩张还可致蛋白丢失性肠病。

（四）检查

1.肿瘤标记物：有意义的肿瘤标记物为尿香草扁桃酸（VMA）或高香草酸（HVA）和血清神经元特异性烯醇酶（NSE）。神经母细胞瘤多数具有分泌儿茶酚胺的能力，虽然进入血液循环的儿茶酚胺大多已代谢失活，不能与瘤外组织的受体结合，临床上很少有儿茶酚胺分泌过多的表现，但尿中儿茶酚胺代谢产物VMA或HVA常有异常升高，是神经母细胞瘤诊断的重要生物学指标。检查儿茶酚胺代谢产物最可靠的方法是24小时尿VMA测定。NSE、VMA、HVA肿瘤标记物等有助于神经母细胞瘤的诊断、评价疗效或检测复发。

2．影像学检查：做CT或MR检查，了解肿瘤侵犯部位和范围。根据临床表现选做头颅和脊髓MR检查。椎旁肿瘤有可能通过椎间孔而压迫脊髓，故对椎旁肿瘤的邻近脊髓须行MR检查。

3．全身骨骼放射性核素扫描，了解有无骨转移。

4．骨髓穿刺细胞学检查或骨髓活检病理检查，最好行多部位穿刺，了解有无肿瘤侵犯。

5．组织学诊断：肿瘤手术切除活检或B超引导下穿刺活检，明确诊断。

6．MIBG（¹³¹I-间碘苯胍）扫描能显示原发瘤和转移瘤，从而确定病变的范围。有研究显示MIBG扫描检测软组织和骨骼中的神经母细胞瘤病灶优于PET/CT。

7．细胞遗传学检查：检测肿瘤组织N-MYC癌基因，如有N-myc癌基因明显扩增，提示预后差。DNA倍性及染色体11p或1p杂合子丢失等检测有助于危险度分型和预测预后。

（五）诊断和鉴别诊断

神经母细胞瘤诊断标准：1.肿块病理组织学确诊为神经母，可伴有或无伴有VMA，HVA升高。2.骨髓穿刺或活检发现神经母细胞瘤浸润，菊花团样伴有儿茶酚胺升高或其代谢产物VMA，HVA升高。以上两条标准满足一条即可诊断神经母细胞瘤。

神经母细胞瘤需要与肾母细胞瘤、淋巴瘤、腹膜后恶性畸胎瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤等恶性肿瘤相鉴别。通过病理活检结合免疫组织化学染色可明确诊断。神经母细胞瘤常有贫血、骨痛和发热，需与白血病相鉴别，骨髓检查可明确诊断。

（六）分期和分型

神经母细胞瘤的分期系统主要采用国际神经母细胞瘤临床分期(INSS分期系统)。临床分期对预后和治疗方案选择有重要意义。

INSS分期系统

Ⅰ期：肿瘤局限手术完全切除，有或无显微镜下残留。同侧区域淋巴结阴性。

ⅡA期肿瘤局限手术不能完全切除，同侧区域淋巴结阴性；

ⅡB期肿瘤局限手术能完全或不完全切除，同侧区域淋巴结阳性；

III期单侧肿瘤不能切除，扩展超越中线，有或无区域淋巴结侵犯；或局限单侧肿瘤伴有对侧区域淋巴结侵犯，或中线肿瘤伴有双侧扩散。中线定义为脊柱。

Ⅳ期原发肿瘤扩散至远处淋巴结，骨、骨髓、肝脏、皮肤或其他器官。除外ⅣS期。

ⅣS期年龄＜1岁，原发肿瘤局限，伴随肿瘤扩散至皮肤、肝脏、骨髓（肿瘤细胞＜10%），但无骨转移。

COG根据患儿的年龄、INSS分期、肿瘤生物学特性等，将神经母细胞瘤分为低危、中危、高危三个危险度，对预测患者预后、制定治疗策略进行个体化治疗具有重要意义。具体分层标准见表4。

表4. 神经母细胞瘤危险度分层

（七）治疗

神经母细胞瘤治疗手段主要是手术、化疗、放疗和生物治疗等综合治疗，根据分期、年龄及其他预后因素采用不同强度的联合化疗方案。术前化疗可减轻肿瘤与周围组织粘连，使肿瘤纤维化，病灶缩小，更适合手术。术后再配合化、放疗，明显提高疗效。外科手术的原则是尽可能切除肿瘤，清除转移的淋巴结，必要时切除受累器官。神经母细胞瘤恶性度高，容易转移，许多患者确诊时已属晚期，肿瘤不易完整切除。近年来，国内外许多学者提出应用延期和二次手术的方法治疗神经母细胞瘤，即通过术前化疗使原发肿瘤缩小，为完整切除肿瘤创造条件，同时能有效杀灭肿瘤的微小转移灶，减少远处转移。神经母细胞瘤对放疗敏感，对晚期患者进行瘤床放疗可减少局部复发，延长生存，对不能手术切除的肿瘤引起的疼痛或器官功能异常可做姑息性放疗。按目前的综合治疗，低危神经母细胞瘤治愈率可达90%，中危神经母治愈率为50~70%，高危神经母生存率约30%。以下是不同危险因素的神经母细胞瘤治疗策略。

1.低危神经母细胞瘤：

低危神经母细胞瘤的治疗主要是手术切除和观察或单纯观察。化疗主要用于肿瘤手术切除＜50%的Ⅱ期患者；肿瘤压迫所致呼吸性窘迫，肾或肠缺血，脊髓压迫、胃肠道或泌尿生殖道梗阻和凝血紊乱的患者。化疗药物为中等剂量的卡铂或顺铂、环磷酰胺、阿霉素和足叶乙甙，大约4个疗程。

1岁以内的低危神经母细胞瘤预后良好，如无严重症状可以不用治疗。一项前瞻性研究将340例局限的无N-Myc癌基因扩增的婴儿神经母细胞瘤分3组，其中手术治疗190例，化疗57例，单纯观察93例；观察的93例中，44例（47.3％）自然消退，28例（30.1%）局部进展，7例（7.5%）进展为ⅣS期，4例（4.3%）进展为Ⅳ期；单纯观察的患儿的3年总生存率达99%，与手术或化疗的患儿相比无差异，提示1岁以内局限的无N-Myc癌基因扩增的神经母细胞瘤如无威胁生命的表现可暂予观察。

ⅣS期患者治疗根据临床表现，如临床稳定不需要治疗，如有并发症则需要进行干预，否则无须治疗；研究显示ⅣS期患者切除原发肿瘤并不能提高远期生存率。具有以下生物学特征的肿瘤容易自行消退：肿瘤为近三倍体、无N-myc基因扩增、无染色体1p丢失，伴有端粒末端转移酶无表达、Ha-ras高表达、Trk-A高表达等。围产期筛查或B超偶然发现的、无症状的、肿块较小、低分期的神经母细胞瘤自然消退的可能性较大，可予观察，不必治疗。

2.中危神经母细胞瘤：

中危患者预后受较多因素影响，文献报道的长期生存率从50%到100%不等。在Ⅲ期的中危神经母细胞瘤患者中，1岁以下治愈率达80%，1岁以上治愈率为50~70%。有一项研究显示，病理类型、N-myc基因状态等生物学特性显著影响中危患者预后，有不良生物学特性的患者长期无病生存率为50%，无不良生物学特性的患者长期无病生存率达100%。III期患者肿块往往不能切除，常需要先化疗，待肿块缩小后才手术切除。神经母细胞瘤对化疗比较敏感，有效率可达80-90%，有效的化疗药物主要是环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、顺铂/卡铂（DDP/Carboplatin）、足叶乙甙、异环磷酰胺(IFO)等。常用的化疗方案：CAV（CTX、VCR、ADR）与VM26+DDP/VP16+CBP交替应用4-8个疗程，待肿瘤缩小后，可再次手术尽可能切除肿瘤。

术后是否需要放疗仍有争议。一项前瞻性研究收入中危神经母细胞瘤479例，其中Ⅲ期270例，1岁以内的Ⅳ期178例，伴有预后不良因素的ⅣS期31例；用CTX、ADR、VP16、CBP等药物化疗，无预后不良因素者化疗4疗程，有预后不良因素或4疗程后未达CR或较好的PR（肿瘤缩小＞90%）的患者化疗8疗程，235例（49%）接受手术，仅12例（2.5%）接受放疗，全组3年总生存率达96%，提示中危神经母细胞瘤化疗疗程及剂量可较以往减少，局部放疗可以取消，手术切除率、有无预后不良因素等不影响预后。有人建议放疗仅适用于肿瘤威胁生命或器官功能、化疗和手术未能迅速解除这种威胁的患者。

对于1岁以内的中危患儿是否需要化疗仍有争议。德国一项前瞻性研究收入340例1岁以内的中危神经母细胞瘤患儿，均为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期，无N-myc基因扩增，化疗仅用于肿瘤威胁生命或器官功能的患儿，结果仅有16.8%的患儿需化疗，93例具有肉眼可见肿瘤的患儿仅予以观察，3年总生存率为99%，无进展生存率为94%，与其余接受手术或化疗的患儿相比差异无统计学意义。可见1岁以内的中危神经母细胞瘤自然消退的可能性很大，无须进行积极的手术或化疗干预。

对于18个月以下、Ⅳ期、无N-myc基因扩增的患儿也属中危，与18个月以上的Ⅳ期患儿相比预后相对较好。有研究显示，经相同强烈方案治疗，年龄为12~18个月与19~24个月的Ⅳ期、无N-myc基因扩增的患儿相比，两者的4年EFS分别为92.9%和37.5%，差异显著。提示这些患儿治疗强度可相应减轻。在另一项针对12个月以下、Ⅳ期、无N-myc基因扩增的神经母细胞瘤患儿的研究中，化疗仅用于肿瘤威胁生命或器官功能或转移至骨骼、肺和中枢神经系统的患儿，而且仅化疗4个疗程，结果显示有无症状的患儿的2年OS分别为97.7%和97.3%，有无不可切除的原发肿瘤的2年OS分别为96.8%和100%，建议12个月以下、无症状、无骨骼转移、无N-myc基因扩增的Ⅳ期神经母细胞瘤患儿尽管原发肿瘤无法切除，但仍可仅予以观察。

3.高危神经母细胞瘤：

高危神经母细胞瘤需要高强度的治疗。高危神经母细胞瘤侵犯范围广，往往有骨或骨髓或其他实质器官侵犯。化疗药物包括：CTX，IFO，DDP，carboplatin，VCR，ADR and VP16。常用化疗方案：（1）CAV/EP交替方案：CAV（CTX，ADR；VCR），EP（DDP；VP16）两方案交替应用，疗程间隔2-3周，对高危病人尽可能缩短每疗程间隔时间。（2）OPEC方案（VCR；CTX，DDP，VM26）。化疗后切除原发肿瘤，无论肿瘤是否完整切除均应行瘤床放疗。随后行造血干细胞支持下的超大剂量化疗。

自体造血干细胞具有移植后骨髓恢复快、免疫重建早、收集方便等优点，在强烈化疗方案尽量杀灭肿瘤细胞的基础上，应用自体造血干细胞移植的方法可以重建造血和免疫功能，提高神经母细胞瘤患儿的生存率已成为治疗高危神经母细胞瘤的标准治疗。移植后口服13-顺式维甲酸诱导分化行维持治疗能改善生存率。有一项379例高危神经母细胞瘤前瞻对照研究，随访10年，仍显示出造血干细胞支持下的超大剂量化疗疗效优于常规化疗，口服13-顺式维甲酸维持治疗疗效优于没有口服维持治疗，造血干细胞支持下的超大剂量化疗加上口服维甲酸维持治疗的模式对选择的高危患者，10年总生存率可在50%以上。

与肿瘤相关的神经节苷酯GD2在神经母细胞瘤发生、发展中起重要作用，近年来有人用抗GD2的单克隆抗体治疗神经母细胞瘤取得一定效果。有研究在高危神经母细胞瘤的标准的强烈治疗后的维甲酸维持治疗阶段，加入抗GD2的单克隆抗体、GM-CSF和白介素2，与单纯的维甲酸维持治疗相比，2年EFS分别为66%和46%，2年OS分别为86%和75%，均有显著提高，提示这种免疫治疗有可能进一步提高高危神经母细胞瘤患儿的预后。

高危神经母细胞瘤患儿常规治疗疗效欠佳，新的治疗方法正逐渐开发、利用，例如诱导分化治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗、病毒治疗、基因治疗等。疗效有待更多的临床研究加以证实。

（八）预后

神经母细胞瘤预后受多种因素影响，其中以年龄、临床分期和有无N-myc癌基因扩增最为重要。年龄小于1岁的婴儿，尽管病变广泛仍有较好预后。年龄大于18个月的Ⅳ期病人，尽管强烈的化疗包括造血干细胞移植下的超大剂量化疗，生存率仅20-30%左右。N-myc癌基因扩增大于10拷贝以上提示预后差，需要强烈治疗。无N-myc癌基因扩增的III期病人，积极综合治疗，生存率可达50%以上。无N-myc癌基因扩增的Ⅰ/Ⅱ期、IV-S期病人生存率可达90%以上。

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