神经母细胞瘤

1例（女/13岁）腹膜后中危神母（L2）放疗-TOMO放疗（屏蔽卵巢散射线/卵巢保护）-济南返回曾辉医生按:放疗布野原则：大而不损；小而不漏；放疗剂量原则：野内控制，野外安全。术业有专攻，专业人做专业事，在机器先进的情况下，在保证危及器官（organanrisk,OAR）安全范围的情况下，可以而且应该给与肿瘤足够高的剂量。PET／CT在放射治疗计划（RTP）中的应用热疗与放射生物学/热疗与放疗1例（女/3岁9月）B系高危急淋/B-ALL-移植前放疗（卵巢保护）-TOMO放疗1例（男/3岁）神母（骨转移）自体骨髓移植前（ABMT）mTBI-TOMO放疗-上海新华医院-返回1例（男/7岁）右侧脑室脉络丛癌（CPC）术后化免后进展以局部治疗为先导的综合治疗-急诊TOMO放疗1例（男/6岁）右肾上腺神母（中危）辅助放疗-TOMO放疗-来自-宜春1适应证(1)低危组:仅有极少数病例，当病变复发且无法手术和化疗时，或肝脾肿大抑制呼吸或脊髓压迫等急诊情况下可考虑放疗。(2)中危组:放疗仅限于手术或化疗后疾病进展或化疗后肿瘤持续残留患者。(3)高危组:原发灶瘤床和化疗后持续性转移灶应采用放疗提高局部控制率。术区放疗术后放疗靶区由术前影像学表现和手术医师术中描述共同决定。针对影像学或手术病理证实的淋巴结转移照射野不仅包括原发病灶部分，还要包括引流的淋巴结区域，如照射野必须包括一部分椎体，则应将整个椎体包括在照射野内，以减少脊柱侧弯的可能。孙某某（YH），女，13岁（出生时间：2011-02-11），监利人2024-07-29PET/CT复查：我们的治疗方案：TOMO放疗+深部热疗定位（2024-09-18/W3）足先进俯卧位（FootForwardProne,FFP）放疗靶区及剂量：stageⅠ（2024-03-19术前增强CT与CTsim平扫图像及腰大肌肉增强MR做为基线检查）瘤床放疗（跟肿瘤内科医生反复沟通，要求只做残留灶，故不做标准瘤床照射-2024-09-11/W3）：Dt95%CTV21.6Gy/12F（包含残留灶水平的椎体）计划展示：↓stageⅡ残留病灶（2024-07-29PET/CT与CTsim图像融合靶区勾画）:Dt95%GTV14.4Gy/8F（不包含残留灶的椎体部分）。20次后复查腹部增强MR，如还有残留，推量到45Gy。↓放疗18次复查增强MR（2024-10-15/W2）：曾辉医生按：MR提示肿瘤退缩不理想，肿瘤放疗敏感性不佳给病人家属如下选择：①放疗再加5次②放疗再加10次③停止放疗，出院观察④行PET/CT检查，看残留灶是否还有代谢活性，在决定下一步处置策略2024-10-17/W4於武汉市第六医院综合楼6楼放疗20次(2024-10-17完成20次放疗)后复查PET/CT同时与增强MR图像融合（2024-10-15）PET/CT与MR融合（2024-10-18/W5）stageⅢ（2024-10-21/W1~2024-11-01/W5）残留灶在增强MR（20次放疗结束后复查）与CTsim图像融合下靶区勾画治疗思考及决策：GTVDt95%GTV18Gy/10F，GTVboost30Gy/10F(BED=39Gy)，考虑残留灶（2024-07-29同机PET/CT所显示）经过化疗及常规推荐放疗剂量完成后还有代谢活性，按常规指南只推荐再加5次（Dt9Gy/5F），但结合孩子治疗经过及病变解剖部位-（无法手术切除）经过与家属沟通，在不损害生长发育的情况下，在机器先机的情-况下（治疗精度0.1mm）,肿瘤局部推量到54Gy（肿瘤内部推到物理剂量66Gy）.30次放疗结束时复查平扫MR，评估肿瘤大小再商讨下一步治疗策略（2024-10-18/W5於武汉市第六医院综合楼6楼）放疗28次时复查：处理意见：①重新定位，直接做SBRT,Dt50Gy/5F②做pet/ct，与MR融合，功能靶区SBRT③做完30次放疗，出院回家观察，1月后复查再定患者家属，决定采用③2024-10-31/W4於武汉市第六医院综合楼6楼

今天分享一个神经母细胞瘤病例，小朋友在上海某儿童专科医院，开刀并转入肿瘤内科，结果在内科一查PETct显示淋巴结增大，不排除肿瘤转移，家属么不懂就好大夫问诊了。不问不知道，一问我吓一跳，这可是顶尖儿童医院的水平啊！（别猜哪个医院，没意义，参考我上个帖子，每家医院都会有不太专业的偶尔开几个其他专业的刀的医生，大家都有，所以，看病盯着哪个医生最好）我们讲肿瘤治疗要想结局好，治疗要规范化，像我们新华医院儿童肿瘤外科小医生就是在大咖一句一句教育中成长的，哪个肿瘤该做什么，什么时候做什么，做到什么程度。而他们做的，让我非常的震惊：1.在外科术前没有做PETct就开刀，术前可以看到有没有全身转移，对肿瘤进行整体评估，但是没做。结果开完刀了，发现手术区域淋巴结可疑阳性！这是什么意思呢，怀疑没切干净，如果术前做了PETct，术中顺手就把这些可疑病灶切除术。我觉得有意思的是，咱也不知道是外科还是内科说的，还要让小朋友再去开刀，短短一个月连续两刀。这暴露了什么，不专业！不规范！2.在内科做了骨穿，天知道骨穿有多痛，为何不在手术全麻期间就做了？关于这个我也呼吁过，尽量全麻术中骨穿，能减少好多痛苦。这暴露了什么，同理心比较弱，严重的说可能外科医生不会！3.看到了基因检测，首先不知道做的哪种，也没问过。如果做了大几万的检测，会有点心痛，不知道家属能否理解做这个的意义是什么，能否达到医生所介绍的那种效果。参考一下最近分享的神经母细胞瘤中ALK突变，这可是发生率最高最有前景的靶点，也才寥寥无几！（打个广告：我们有临床试验，我们有药！）4.回顾家属的回复：一直以为是xx科室，才挂了xx，很快安排了手术。这也是最痛心的地方，可能家属是没有什么渠道了解儿童肿瘤哪里治疗更专业，急病乱投医！所以以我做医生的见解是，要看哪个医生。结论：你要是说是不是医疗事故，不是。你说，他有么有做错，他没有任何错误。神经母细胞瘤切除肉眼可见的90%是国际认可的，但是有研究认为切的更多，5年的预后会更好，更长的时间的数据不知道，5年后复发的我也见过。骨穿什么时候做，没有严格的要求，做了就好；基因检测做不做，换做我，我会和家属谈一谈，要自费、有能力的就做，毕竟万一有靶点呢！＃神经母细胞瘤＃＃骨穿＃＃淋巴结转移＃＃petct＃

神经母细胞瘤（下称神母）是儿童最常见的颅外恶性肿瘤，目前低、中危预后很好，超过80%以上的病人获得治愈。 然而，大多数病人属于高危，预后不佳。经过手术、化疗、放疗、维甲酸维持等治疗，治愈率只有30~40%；加上移植，治愈率提高到40~50%；再加上抗GD2免疫治疗，治愈率提高到65%左右。最近资料显示，传统治疗加上免疫治疗和双移植，治愈率达73.3.%；而DFMO的加入，治愈率超过90%。 尽管神母的治疗已进步很大，但由于各个国家和地区医疗资源不平衡，有些治疗手段例如免疫治疗的可及性仍不高，目前神母的复发率仍高达25~50%。 神母复发后经过挽救治疗，再次缓解率高，但80%~90%的患儿在2年内会再次复发，因此急需开发新方法以提高疗效。其中节拍治疗是减少复发的有效方法之一。 节拍化疗 节拍化疗即用小剂量化疗药物频繁给药。要满足两个原则：一是剂量要小，通常为常规剂量的1/10~1/3；二是化疗间歇期要短，甚至无间歇。 其作用机制不同于一般的化疗。节拍化疗通过诱导内源性血管生成抑制因子生成以及刺激机体免疫系统，从而促进肿瘤血管内皮细胞凋亡，对已经耐药的肿瘤细胞也有作用。由于使用了化疗药物，当然仍有少许直接的细胞毒作用。 节拍化疗的特点是对肿瘤及其间质细胞均有作用，很少产生获得性耐药。而且副作用少，可长期给药，费用低，患者依从性好。 节拍化疗在儿童肿瘤的应用 节拍化疗在儿童肿瘤的应用由来已久。例如儿童常见的急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤，需要口服巯嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗，长达一年半或两年，就是节拍治疗。作用很大，假如少吃几个月的药都会导致复发率升高。 在横纹肌肉瘤中，晚期患者口服环磷酰胺和长春瑞滨确定能提高疗效。最近研究显示在无转移但肿块较大、切除不干净或局部淋巴结有侵犯或病理是腺泡型的病人，都需要节拍维持治疗，5年总生存率可以由73.7%提高到86.5%，差异显著（LancetOncol.2019） 在无法切除或术后进展的低级别脑胶质瘤中，使用长春花碱单药化疗每周1次，共70周，5年总生存率达94.4%（JClinOncol.2016）。 在缓解1年后才复发的髓母细胞瘤中，采用沙利度胺、塞来昔布、非诺贝特、环磷酰胺、依托泊苷、贝伐珠单抗进行节拍化疗，5年无进展生存率达66.7%，远高于其他挽救方法（JAMAOncol.2023）。 节拍化疗在神母的应用  研究历史： 节拍化疗在神母的应用已有三十余年历史。 在欧洲的NB90研究中，高危病人口服美法兰/依托泊苷和长春新碱/环磷酰胺交替共1年，希望能替代造血干细胞移植。但5年无事件生存率只有27%。原因是每个月节拍用药只有5~7天，间隔过长，并非真正意义上的节拍化疗。 在NB97研究中，将口服环磷酰胺（每月7天，共3个月）与移植相比，3年无事件生存率分别为31%和47%，节拍化疗不如移植。但3年总生存分别为53%和62%，两组无显著差异，而且节拍化疗的副作用明显低于移植。但这个研究的节拍化疗仍然存在间隔过长问题，而且用药单一。 后来，有研究将NB90和N97研究的所有病人进行长期随访，将334例病人分为GD2单抗维持、节拍维持和无维持三个组。9年无事件生存率分别为41%、31%、32%，没达到统计学差异；9年总生存率分别为46%、34%、35%，两两比较之下也没有显著差异，认为节拍化疗可能可以跟免疫治疗媲美。但研究有一定缺陷，一方面GD2单抗是单药使用的，没有加维甲酸和GM-CSF等等，没达到最大协同作用。另一方面，节拍化疗也存在用药单一、间隔过长等问题。两组都没达到最大的效果，因此两组比较的研究结果的可信度有限（BMCCancer,2011）。 近年来，神母的移植和免疫治疗都得到了很大的进步，高危神母生存率已大大提高。但仍然有不少患者因各种原因不能接受移植和免疫治疗，这种情况在发展中国家尤为严峻。在这个背景之下，节拍治疗仍然是一个很有价值的选择。 在初治病人的应用： 印度最近一项研究中，纳入初治高危神母89例，5年总生存率仅为18.4%，可见其医疗资源或水平仍又很大不足。其中部分病人在维持治疗阶段采用口服环磷酰胺和依托泊苷，每月20天，持续6~8个月，长期生存率达41%，远高于无节拍治疗病人的14%（CancerLetters,2024）。 我国医疗状况明显优于印度，但在神母病人中，因各种主客观原因，移植和免疫治疗的广泛应用同样受到很大限制。因此，中山大学肿瘤防治中心对未能接受移植和免疫治疗的病人也采用节拍维持化疗，以此作为补救方法。药物包括环磷酰胺和依托泊苷、长春瑞滨、塞莱西布、拓扑替康等等，口服一年。 共217例患者纳入分析，有无节拍化疗的3年无事件生存率分别为42.4%和29.6%，总生存率分别为71.1%和59.4%，差异显著（Cancers,2021）。而国内有研究报道接受移植的196例高危神母，3年无事件生存率43.7%，与我们的病人相似。而3年总生存率57.6%，远低于我们的病人（中华儿科杂志.2020）。 究其原因可能患者移植后生活质量较差，一旦复发，难以耐受各种挽救治疗。而节拍化疗副作用轻，复发后的挽救治疗耐受性好，因此总生存率较高。当然，在无免疫治疗的情况下，节拍化疗能否代替移植仍需更严格的研究加以验证。 在复发病人的应用： 欧洲的COMBAT（CombinedOralMetronomicBiodifferentiatingAntiangiogenicTreatment）方案具有一定代表性，包括COMBATI、COMBATII、COMBATIII等，纳入的药物除了环磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等化疗药以外，还包括维甲酸、塞来昔布、非诺贝特、胆钙化醇和贝伐单抗等非化疗药物。 研究针对所有儿童复发难治的实体瘤。其中有11例为正在进展的神母病人，经节拍治疗，中位生存期达21.7个月。有2例获得持久反应达12~63个月。 欧洲的另一项前瞻性研究用节拍化疗+放疗治疗64例复发难治儿童实体瘤。药物包括环磷酰胺/长春花碱/塞莱西布/甲氨蝶呤，每7周一轮，至少3轮。全组疾病控制率76.6%，1年总生存率为62%。其中有13例神母，1年总生存为53.8%，与大多数挽救治疗的效果相当，但副作用轻很多。 有研究在复发难治神母中，将节拍治疗（23例）跟传统挽救治疗（274例）效果进行直接比较。节拍用药包括环磷酰胺/长春花碱/塞莱西布/依托泊苷，共2年。节拍治疗组的进展至死亡中位时间更长（17个月vs.14个月），1年总生存率更高（64.7%vs.56.8%）。同样，接受节拍治疗的病人副作用更轻。 在姑息病人的应用： Metro-SMHOP01是关于节拍化疗的首个以生活质量为主要终点的研究。药物包括环磷酰胺、依托泊苷和丙戊酸。共有98例复发/难治儿童实体瘤患者纳入研究，其中疾病控制达6个月以上的患者有42例（42.9%），中位生活质量评分从50%提高到70%。节拍化疗确定能提高生活质量。 一项在儿童肿瘤医生中开展的调查问卷显示，52%的医生认为节拍化疗是姑息治疗病人的很好的选择之一。 节拍化疗的药物组成： 环磷酰胺是节拍化疗的重要组份，几乎所有研究中都会使用。环磷酰胺常与依托泊苷、长春碱类、甲氨蝶呤等化疗药物联合。 2012年的COMBAT研究以来，更多的非化疗药物被纳入，包括塞来昔布、非诺贝特、丙戊酸、沙利度胺等等。 2020年以后加入更多的新型药物。比如抗血管口服药帕唑帕尼。一项I期临床试验中，每天口服拓扑替康和帕唑帕尼治疗30例复发难治实体瘤，其中有7例神母。7例神母中入组时有3例是疾病进展的，有4例是疾病稳定的。4例入组时疾病稳定的神母中有1例持续反应达45个月。研究向II期临床试验推荐的剂量是拓扑替康0.22mg/m2，d1-28；帕唑帕尼160mg/m2，d2-28（Cancers，2022）。 有研究用口服拓扑替康和克唑替尼的节拍化疗治疗ALK突变的神母，可以有效逆转克唑替尼对ALK突变神母的耐药性（TranslOncol,2017）。 有研究用PD1抑制剂联合环磷酰胺治疗复发难治儿童实体瘤。PD1抑制剂每2周一次，环磷酰胺每天2次，一直用到疾病进展，最长时间为2年。其中根据病情加或不加放疗。入组的病人中有3例是神母，结果显示这种联合用药的安全性很好，但暂未观察到对神母免疫微环境的有意义的调节作用（EurJCancer,2021） 目前，针对神母节拍化疗的主流的药物组合包括环磷酰胺、依托泊苷、长春碱类药物（包括长春新碱、长春花碱、长春瑞滨等）和塞来昔布。但最佳的节拍化疗方案尚未确定 节拍化疗新理念： 前述的COMBAT研究提示，与快速生长的神母相比，生长缓慢的神母更适合节拍化疗，尤其是难以消除的骨髓肿瘤细胞。 然而，大多数复发/难治性神母进展迅速，适宜将节拍化疗与减少剂量的传统化疗相结合，既能提高疗效，又避免难以耐受的挽救治疗的毒性。 节拍化疗生物预后因子： 目前在神母的节拍治疗中，未观察到跟肿瘤血管生成有关的生物标记物例如VEGF和THBS1等等与节拍治疗疗效的相关性。 但是，在其他的儿童肿瘤的节拍化疗中，有研究显示HIF-1α、bFGF、内皮抑素等细胞因子与疗效相关，可用于评估疗效、预测预后。 总之，在神母治疗中，节拍治疗在成本效益、可及性、副作用等方面有优势。适用于未能接受ASCT或免疫治疗的初治病人，或不能耐受强化治疗的复发/难治病人，或姑息治疗病人。 目前，节拍化疗的最佳方案及预后预测因子等等尚待进一步的研究。

MYCN扩增是表明神经母细胞瘤不良预后的重要预测因子之一，目前大部分研究聚焦于MYCN扩增型神经母细胞瘤，但专注于MYCN非扩增型神经母细胞瘤的研究并不多，由于MYCN扩增型神母分子特征过于显著，导致MYCN非扩增型神经母细胞瘤的异质性被掩盖而研究不足。近日，我们团队在BritishJournalofCancer上发表了一篇题为“IdentificationofMYCNnon-amplifiedneuroblastomasubgroupspointstowardsmolecularsignaturesforprecisionprognosisandtherapystratification（MYCN非扩增型神经母细胞瘤的亚组鉴定以及其指导精确预后和分层治疗的分子特征）”的研究论文。该研究专注MYCN非扩增型神经母细胞瘤进行了亚组鉴定，可以为部分MYCN非扩增但治疗中发生进展的患儿提供治疗思路。https://doi.org/10.1038/s41416-024-02666-y作者通过限定条件检索截至2022/02/21，公开在GEO及ArrayExpresss上的所有神经母细胞瘤转录组数据集，经过质控及去重，共鉴定到16个数据集，1566个样本，其中313例为MYCN扩增型，1253例为MYCN非扩增型。研究结果1.MYCN非扩增型神经母细胞瘤可分成3个亚组作者通过生物信息学技术共识聚类分析（ConsensusClusterPlus），将MYCN非扩增型神经母细胞瘤分成了3个亚组，并对每个亚组进行临床特征分析，发现3个亚组的临床特征及预后具有显著差异，其中亚组2的预后最差，其次是亚组3，预后最好的是亚组1。令人印象深刻的是，亚组1中部分神母患儿原被归为高危组，提示该部分患儿按照目前危险度分层系统制定治疗方案存在过度治疗可能，相反部分低位患儿出现在亚组2中提示可能治疗强度不够。2.MYCN非扩增型神经母细胞瘤3个亚组的分子特征作者通过绘制分子表达谱的热图，发现3个亚组存在明显差别，其中预后最差的亚组2的分子特征于MYCN扩增组相似，这与后续的基因富集分析（GSEA）和加权基因共表达网络分析（WGCNA）结果一致，同时，预后次之的亚组3表现出了“炎症免疫”相关分子特征。3.亚组2表现出“MYCN”特征，可能是由AURKA过表达引起的为了探索亚组2“MYCN”特征的潜在机制，作者使用蛋白质相互作用网络（PPI）分析，发现了AURKA与MYCN的直接相互作用。并对94例新华医院MYCN非扩增的神经母细胞瘤样本进行免疫组织化学染色，观察AURKA和MYCN的共表达情况，并做生存分析，发现在N-MYC阳性组中AURKA染色的百分比更高，同时AURKA水平较高的患者预后不佳。AURKA是一种调节有丝分裂过程的丝氨酸/苏氨酸激酶，此前已证明它可以调节N-MYC蛋白的稳定性。提示AURKA可能作为亚组2患者的潜在治疗靶点。4.亚组3具有“炎症免疫”相关基因特征，可能受益于免疫治疗与其他两个亚组以及MYCN扩增组相比，亚组3显示出明显更高的免疫细胞和途径活性。同时，CYT（细胞溶解活性）评分、MHC-1（主要组织相容性复合体-1）评分、使用ESTIMATE计算的免疫评分，亚组3均是最高的。为了全面评估免疫细胞浸润情况，作者分析了MYCN非扩增型神经母细胞瘤样本的单细胞测序数据，量化了各个亚组的细胞组成，发现亚组3的免疫细胞数显著高于其他组。综合分析提示亚组3有“免疫”相关的特征，该患儿可能受益于抗PD1免疫治疗。5.确定MYCN非扩增型神经母细胞瘤亚组患者的独立预测因子文中作者也尝试通过机器学习的方法建立了亚组分析的独立预测因子，以对临床单个给定患者进行亚组鉴定。目前国际有多个研究小组探讨神经母细胞瘤分子分型，作者对相同数据集进行分析发现其亚组分型显著优于其它研究，预后具有显著差异。如Westernmann等将MYCN非扩增神母分为，低危组（MNA-LR）、M高危组（MNA-HR）及MES组，作者重新分析后发现其高危组（MNA-HR）中相当一部分样本归为了亚组1和3，并表现出良好的预后。同样，相比较George等的分型，该研究也表现出了显著的优势。总结：该研究为MYCN非扩增型神经母细胞瘤患者提供了一种更为精准分型方式，为儿童神母的精准治疗奠定一定的基础，避免部分患儿临床过度治疗或治疗不足。然而，本研究目前分组方式仍过于复杂，有待于进一步优化。如何联系我们?上海交通大学医学院附属新华医院小儿普外科，联系方式如下：周一上午专家门诊，周四下午特需门诊（新华医院28号楼4楼）；新华儿童肿瘤外科住院病房（新华医院27号楼六楼）直接联系武志祥副主任医师（好大夫）

高危神经母细胞瘤（下称神母）仍然是最具挑战性的儿童恶性肿瘤之一，在儿童肿瘤相关死亡人数中，神母病因占15%。 高危神母患者经化疗、手术、放疗、移植等传统治疗，仅40%左右获得治愈。加入GD2单抗Dinutuximab进行免疫治疗，2年无事件生存率提高到66%，但随访至5年时无事件生存率又下降到56.6%。说明尽管做了免疫治疗，仍然存在较高的远期复发。 最近，多个研究显示，高危神母免疫治疗后再口服DFMO维持治疗两年，能有效减少远期复发，并已被美国FDA正式批准用于高危神母的治疗。 DFMO是什么？ DFMO，即二氟甲基鸟氨酸，是一种抗肿瘤“老药”，最早于1978年由MerrellDow研究中心的科学家合成。DFMO是多胺代谢中首个限速酶——鸟氨酸脱羧酶的不可逆抑制剂，最初被研发的目的就是用于肿瘤治疗。 然而，上世纪七八十年代的一些临床试验显示，DFMO对部分肿瘤的疗效似乎并不显著，使其在肿瘤治疗方面的研究一度陷入停滞。 近年来，DFMO以其毒副作用小，对某些肿瘤尤其是上皮来源的实体肿瘤效果显著等优势重新受到关注，被纳入多项恶性肿瘤预防和治疗的动物研究及临床试验。 抗癌机制 抑制多胺： 多胺是广泛存在于各种组织的一类小分子有机化合物，在细胞生长、发育、组织修复中有重要作用。 在许多恶性肿瘤中，多胺水平明显升高，与肿瘤细胞增殖、凋亡减少、血管生成、侵袭和转移等等有关。 DFMO能直接抑制鸟氨酸脱羧酶活性，降低多胺水平，抑制上述肿瘤发生、发展相关的途径。 改善免疫微环境： DFMO可以抑制肿瘤免疫微环境中的骨髓抑制细胞，增加CD3+和CD8+T细胞的数量和功能。减少基质金属蛋白酶活性，抑制肿瘤血管生成。 抑制MYCN活性： 鸟氨酸脱羧酶基因位于MYCN基因的上游，在MYCN基因扩增的神母患者中，鸟氨酸脱羧酶普遍过度表达，与预后不良相关。DFMO能抑制糖酵解，减少MYCN蛋白的表达。 其他机制： DFMO还可以竞争性减少胸腺嘧啶代谢，干扰肿瘤细胞DNA的合成。下调LIN28和上调Let7，抑制肿瘤干细胞。 DFMO获批用于神母 最近，多个研究将DFMO用于高危神母的治疗，疗效很好。 美国密斯根大学的GiselleL等人将DFMO用于101例初治的高危神母病人，完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再口服DFMO(每天750±250mg/m2)，共2年。两年无事件生存率84%，总生存率97%。39例复发/难治患者两年无事件生存率54%，总生存率84%，疗效优于以往研究（Scientificreport,2018）。 后来，他们将81例用DFMO的初治高危神母与76例没用DFMO的初治高危神母病人相比，两组病人在用DFMO前也已完成所有标准治疗（包括免疫治疗）。结果显示两组的2年无事件生存率分别为86.4%和78.3%，5年无事件生存率分别为85.2%和65.6%。两组的2年总生存率分别为98.8%和94.4%，两组的5年总生存率分别为95.1%和81.6%，差异显著（IntJCancer,2020）。 再后来，美国PennStateHealth儿童医院牵头做的多中心研究，将141例完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再使用DFMO（用量、用法同上）的初治高危神母，与1328例没用DFMO的初治高危神母患者相比。并且尽量去除其他混杂因素，尽量保证两组病人除DFMO以外的其他治疗方法甚至治疗年度都一致。研究发现，用和不用DFMO的患者的4年无事件生存率分别为84%和72%，4年总生存率分别为96%和84%，差异显著，证实了DFMO确定能提高高危神母的疗效（JClinOncol,2024）。 基于上述研究，美国FDA已于2023年12月13日批准将DFMO应用于经多模式治疗（包括抗GD2免疫疗法）后至少有部分反应的成人和儿童高危神母的治疗。 总之，目前资料显示DFMO能进一步提高高危神母的疗效，在多个研究中DFMO的加入已使高危患者长期生存率超过90%。 期待更多研究进一步巩固DFMO在神母治疗中的地位，并且在疗效优异的前提下能减少部分毒性大的治疗，例如移植。

儿童肿瘤的放射治疗(肾母/神母/横纹肌肉瘤)基于2014-2018年肿瘤登记办公室的数据，所涵盖的209种儿童肿瘤发病率均低于2.5/100,000-这是国家癌症中心提出的基于中国人群数据对罕见肿瘤的定义。其中血液肿瘤是最常见的儿科肿瘤，约占43.6%，其次是神经系统(13.3%)、内分泌系统(8.9%)和消化系统(5.6%)。进一步细化到癌症类型，前体B/T淋巴细胞白血病是目前最主要的肿瘤，而在实体恶性肿瘤中，中枢神经的星形细胞肿瘤最为常见。与美国相比，中国在生殖系统肿瘤、骨肿瘤和上皮肿瘤(包括甲状腺癌和鼻咽癌)的发病率较高。值得注意的是，骨肿瘤患者的死亡率最高，其次是神经母细胞瘤。女孩的总体5年相对存活率略高于男孩(60.4%对55.7%)。1例(男/4岁)神经母细胞瘤两次自体干细胞移植间穿插放疗-TOMO超分割放疗（TOMOHFRT）1例（男/6岁）纵膈神经母细胞瘤（骨M）两次自体干细胞移植间放疗-TOMO超分割放疗-来自-惠州1例（男/3岁）肾母细胞瘤（胚芽型为主型，COGⅢ期）辅助化疗+深部热疗+术后辅助TOMO放疗左侧精索胚胎型横纹肌肉瘤/(RMS)1例（II期低危，男，7岁11月）-TOMO放疗-来自-河南热疗与放射生物学/热疗与放疗在肿瘤治疗中，世界卫生组织建议50%-60%的肿瘤患者需接受放疗。在美国所有的肿瘤治疗当中，有70%的病人选择了放疗，且这当中的70%是根治性或者参与根治性的。而在这70%的根治性或者参与根治性治疗当中，又有70%的患者是被根治的，即放射治疗治愈或者参与治愈了35%的肿瘤。美国肿瘤的治愈率大概在60%-70%，也就是说:有一半或者是超过一半的肿瘤的治愈是依靠或者有放疗参与的。另外，美国联邦医疗局的数据显示，在所有肿瘤治疗的开销当中，用于放射治疗的费用小于5%，即用小于5%的社会资源，治愈或参与治愈了35%的肿瘤病人。简而言之，放射治疗是治疗肿瘤效价比最高的一种治疗方法。简介每年有超过13，000例的儿童恶性肿瘤病例（美国）。最常见的是白血病、中枢神经系统恶性肿瘤和淋巴瘤。放疗在儿童实体瘤治疗中起着举足轻重的作用，在儿童白血病治疗中也有一定的应用价值。本文将重点介绍基于光子治疗的外照射（EBRT）。质子治疗（PT）是儿童恶性肿瘤治疗的选择之一，目前已有一些机构正对此展开研究。一般原则定位、固定和模拟扫描放疗会影响正常组织的生长发育。由于儿童在放疗时年龄较小，因此了解正常组织的放疗反应显得尤为重要，应选择适当的放疗技术，尽量减少远期毒性。具体剂量处方取决于肿瘤类型和治疗方式，如术前放疗、根治性放疗或术后放疗。有机构会选择大多数5岁以下的儿童需要每日麻醉（包括清醒镇静、深度镇静和全身麻醉）。我科拥有世界高端放疗设备TOMO，每次治疗前会图像引导IGRT，尽量引导患儿配合，不配合患儿可滴鼻哄睡，尽量配合患儿的睡眠时间上机治疗。通过分散注意力，如用控制室的麦克风和患儿交流或是在治疗室播放一些视频，有助于那些能够配合的儿童在非麻醉情况下进行模拟定位和放疗。治疗前参观模拟定位室和治疗室可能有助于患者和家人获得更好的体验。靶区和感兴趣器官的定义前的儿童肿瘤合作组（COG）协议指南有助于靶区勾画。依肿瘤位置确定感兴趣结构：大脑：晶状体、眼睛、视神经、视交叉、垂体、下丘脑、脑干、耳蜗、颞叶、脊髓、筛板（用于全脑EBRT）。脊椎：脊髓、甲状腺、男性或女性性器官。腹部：肾脏、脊髓、肝脏、男性或女性性器官、小肠。胸部：肺、心脏、脊髓、食管、肝脏、肾脏。肾母细胞瘤放射治疗适应证美国国家肾母细胞瘤研究组已经有一套多学科的治疗方法，包括先期手术分期，然后在必要时进行化疗和放疗。一般来说，EBRT不适用于I期和II期肿瘤，除非是组织学类型不良患者。不管组织学类型如何，III、IV期都需要行EBRT。定位、固定和模拟扫描位置：患者取仰卧位，双臂上举过头，或者两手叉腰位，尤其是当肺部放疗时更应采取两手叉腰位。定位：利用手术记录和术前影像资料来勾画瘤床和／或残留病灶。固定：真空垫有助于体位的重复性。（我科采用儿童专用人字真空垫和体膜/S头颈膜联合，患儿固定体位重复性更好。）模拟扫描：应使用4D或透视模拟确定靶区和危及器官的运动幅度，特别要关注双肺。剂量／分割特殊注意事项放疗最好在术后第9天开始，但不应晚于第14天。分次剂量为1.8Gy，但大体积［即全肺或全腹部（WAI）］接受EBRT时分次剂量可降至1.5Gy。对于≥16岁的患者，骨转移、淋巴结转移和脑转移灶的处方剂量为30.6Gy；侧腹或全腹的处方剂量为19.8Gy。任何期别的肾透明细胞肉瘤都应按III期射野指征接受10.8Gy的剂量（尽管I期是有争议的）。任何期别的肾横纹肌样瘤患者应都应按III期射野指征接受19.8Gy的剂量。＜1岁的患儿可以降低剂量。对于V期的患者，通常会进行术前化疗。每个肿瘤都应独立分期。切缘阳性或淋巴结阳性的患儿推荐行10.8Gy的侧腹照射。全腹照射应按III期射野指征接受10.5Gy的剂量。大体积病灶需增加照射剂量10.8Gy。有关小射野保肾放疗的注意事项，参见COG协议。直径＞3cm的大体残留病变，再加量10.8Gy。对弥漫间变型病变，需要照射19.8～20Gy。通过胸部CT诊断出的或组织学分型良好且化疗后到达CR的肺部转移灶，是否放疗尚存争议。全肺照射（WLI）后持续存在2周的肺部局部病灶，应手术切除或再加量放疗7.5Gy／5fx。靶区和治疗计划如果全肺照射和侧腹或全腹照射必不可少，各个射野可以同时进行，也可以序贯进行。如果同时照射，每次剂量需降至1.5Gy。如果序贯照射，一般先进行全肺照射。有些情况下，全肺和侧腹／全腹可以包括在同一个照射野内。如果两个射野进行治疗，注意相邻野的衔接问题（每隔几次向上或向下移动0.5cm），以防止肝脏或肾脏超量。进行全肺和全腹照射时，必须评估膈肌的运动（如应用4DCT扫描），内靶区必须包含在PTV之内。全肺照射（AP／PA）：不论转移灶的位置与数量如何，双肺均需照射。整个胸膜表面需外扩1cm。在一些特殊情况下，可以采用IMRT进行保护心脏的全肺照射。膈肌陷窝、膈肌运动／肺外展都必须仔细加以考虑。以4DCT的最小密度投影确定肺的体积。侧腹照射（AP／PA）：GTV：术前CT扫描确定的肿瘤及受累肾脏。GTV外扩1～2cm生成CTV。如果内缘侵及某一椎体，则CTV需包括整个椎体并外扩1cm。WAI（AP／PA）：上界在膈肌上1cm；下界在闭孔下缘（遮挡股骨头），外界在侧腹壁外1cm。大体残留病变可用3DCRT或IMRT加量。全脑：两侧野对穿照射，对于已接受全脑照射21.6Gy，且有3个或3个以上病灶的患儿，可以采用IMRT或单次SRS追加剂量10.8Gy。肝脏：对于肝内弥漫性病变，以整个肝脏为靶区。否则，以影像学所见病变＋2cm外扩边缘为靶区。需要注意的是：如果是孤立性病灶，且切缘阴性，不推荐放疗。淋巴结：治疗前影像学确定的转移性淋巴结为GTV。CTV＝GTV＋2cm外扩边缘。骨转移：CT或MRI确定的骨转移灶为GTV。CTV＝GTV＋2～3cm外扩边缘。神经母细胞瘤放射治疗适应证高危患儿：间位碘苄胍（MIBG）检查发现的原发病灶和残存的转移病灶。中危患儿：复发／大体残留的病灶。低危患儿：次全切除或全切除术后，不推荐放疗。对于4S期患儿，如果由于肝脏快速增大而导致呼吸功能不全，则可对肝脏行姑息放疗，尤其适合于非常年幼的患儿（1～2月龄）。靶区和剂量GTV：通过化疗后手术前CT扫描及手术报告确诊的肿瘤和阳性淋巴结。GTV外扩1～2cm形成CTV；但是，如果CTV边界已扩展至椎体，则CTV需包括整个椎体，并外加1cm边缘（图12.5)。剂量21.6Gy／1.8Gy／fx，1次／日（COG）。21Gy／1.5Gy／fx，2次／日（美国纪念斯隆凯特琳癌症中心）。显微镜下可见的微小病变23.4Gy，大体肿瘤30.6Gy（St．JudeNB2005协议）。■肝脏姑息放疗：4.5Gy／1.5Gy／fx。危及器官（见表12.3）治疗计划应用3D图像勾画靶区和正常组织。射野设置：简单的AP／PA野或3D计划均可。为了降低正常组织的受照剂量，可以考虑IMRT。我科拥有高端放疗设备TOMO，可实现剂量雕刻。横纹肌肉瘤放射治疗适应证放射治疗的适应证基于横纹肌肉瘤研究协作组（IRS）分期。Ⅰ期胚胎性患者不推荐放疗。Ⅰ期腺泡性／未分化性和所有Ⅱ期患者均需进行辅助放疗。所有Ⅲ期患者均需进行根治性放疗。对Ⅳ期患者的原发灶和转移灶（骨髓转移除外），以治愈为目的的放射治疗。定位、固定和模拟扫描体位：取决于原发病灶部位。对于头颈部位患者，应取仰卧位，颈部伸展。根据患者的耐受性，可以考虑应用压舌器／口模／咬合块。对于四肢部位患者，体位的摆放应能使射束避开正常组织，并能保留一条皮肤。与靶区相连的远端和近端关节均应尽可能加以固定。定位：依据手术报告和术前影像勾画术床和／或残留病灶。体位固定：使用真空袋等固定装置可以提高每天的摆位重复性。头颈部肿瘤治疗时应使用咬合块。模拟扫描：3D和IMRT计划应进行CT模拟定位。可考虑CT增强扫描。靶区和剂量GTV：依据术前CT／MRI图像、手术报告和术中放置的不透射线的手术夹确定的肿瘤和阳性淋巴结。CTV＝GTV＋1～2cm外扩边缘，除非每日应用图像引导才可能允许减小外扩边缘。如果原发病灶对化疗有反应，并使正常解剖结构恢复至自然位置，仅治疗最初受累的实质部分，但要将最初未受累的组织（如：肺／肠）从CTV中去除，因为这些组织回到正常位置后会进入照射野内。危及器官特殊注意事项眼眶：仅活检术即可。对于III期患者GTV外扩5mm形成PTV，剂量45Gy。眼眶内容物摘除术仅用于挽救。除眼睑受累外，患者放疗时均应睁开眼睛。脑膜旁：若有颅内侵犯，应首先给予放疗。靶区为MRI所见肿瘤＋2cm外扩边缘。广泛的脑实质受累应选全脑放疗。阴道和外阴：在第12周（外阴）或第28周（阴道）切除后进行化疗和第二次检查手术。除非有持续／复发的病灶存在，阴道完全切除术是不合适的。如果活检发现病理完全反应（pCR），则无需进一步治疗。如果活检呈阳性，则进行切除。如果不能切除，则进行放疗，外照射或近距离放疗均可。睾丸：如果CT上显示有受累淋巴结或患者年龄＞10岁，则行腹股沟睾丸切除术、精索切除术和腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）。如果影像学检查没有发现阳性淋巴结，RPLND存在争议。如果阴囊受侵，则行半阴囊放疗或半阴囊切除术。膀胱：尽可能通过放化疗保留器官，然后对残留的或进展性病灶进行积极的手术。■四肢：靶区为MRI确定的肿块或瘤床＋2cm外扩边缘。淋巴结只有在受累时才放疗，应考虑淋巴结取样情况（如：淋巴结清扫术或前哨淋巴结手术）。保留一条皮肤免受照射是必不可少的。胸部：任何肺转移或胸腔积液均需接受全肺放疗，剂量为15Gy／1.5Gy／fx（AP／PA野）。残留病灶（如果只有少量结节）采用3DCRT加量至50.4Gy。生殖器官：对于男性，如果需要进行阴囊EBRT，可考虑在EBRT前将对侧睾丸移位至大腿。如果男性处于生育年龄，且对睾丸的预期分割剂量超过2.5～3Gy时，建议采用精子库储存精子。对于女性，应考虑在EBRT前进行卵巢移位。永久性不育与年龄和放疗剂量有关：青春期前12Gy，绝经前2Gy。治疗计划应该使用3D图像勾画靶区和正常组织。射野设置：取决于原发病灶的部位。建议采用3DCRT或IMRT计划。盆腔部位：四野盒式照射、旋转照射、AP／PA对穿照射。（避开股骨头骺板或股骨近端）或适形调强照射。PS：我科引入的TOMO是现今世界上最先进的放疗设备，集调强放疗（IMRT）、图像引导放疗（IGRT）、剂量引导放疗（DGRT）于一体，其独创性的设计使直线加速器与螺旋CT完美结合，突破了传统加速器的诸多限制，在CT引导下360度聚焦螺旋断层照射肿瘤，对恶性肿瘤患者进行精准定位、精准设计、精准治疗的“三精”放射治疗，优点是三高一低：高精度、高剂量、高疗效、低损伤，有效地提高了患者生存率和生活质量。能更好的减少对周围正常器官的照射，这对于减少儿童放疗并发症，减少脑照射，对视力、听力、智力以及生长发育的影响，提高长期生活质量尤其重要。TOMO螺旋断层放疗设备，具有高剂量率、图像引导、剂量雕刻等优点，能够在很短的时间实现高效治疗，非常适合儿童肿瘤患儿。能够让儿童肿瘤的治疗效果，产生质的提升，为儿童肿瘤患者带来更多的希望！

神经母细胞瘤/NB--2022版-中国肿瘤整合诊治指南（CACA）第十一个国际儿童癌症日——2024.2.15郑州市肿瘤医院/郑州三院放疗科主任王刚教授和血液科主任王羽教授来我科参观交流儿童肿瘤及白血病放疗1例(男/3岁)神经母细胞瘤（neuroblastoma）两次自体干细胞移植间穿插放疗-TOMO放疗1例（女/3岁9月）高危神母术后化疗后异体骨髓移植前放疗-TOMO放疗（海马＆卵巢保护）-来自-南昌儿童神经母细胞瘤（NB）诊疗专家共识CCCG-NB-2021方案概述神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是儿童常见的颅外实体瘤之一，尤其是小于5岁婴幼儿常见的恶性肿瘤，源于原始神经嵴细胞，可发生于肾上腺髓质或椎旁交感神经系统。占儿童恶性肿瘤的8%~10%，病死率却达15%，其生物学行为多样，病因复杂，尤其高危NB，肿瘤异质性更明显，制定多中心、多学科诊治指南尤为重要。国际上开展的多中心临床试验结果，逐步改善了NB的预后，目前高危NB治愈率也提高到50%左右。由于国际上各个NB协作组织的分期及危险度各有侧重，导致部分病例临床分析结果存在差异。国际NB危险度分组（INRG）组织制定的基于影像学定义危险因子的治疗前分期和危险度分组方案，考虑到NB治疗前评估及手术策略的相关因素，有利于各分组间临床比较，目前被国际很多医疗临床及研究机构所采用。流行病学NB是儿童时期最常见的颅外实体瘤。在美国，每年大约有650例NB被诊断。发病率每百万分之10.2例，是生命第一年最常出现的癌症，也是最常见的颅外实体恶性肿瘤，在所有儿童恶性肿瘤中占8%~10%。儿童期癌症死亡率中的15%是由NB造成的。其中婴儿患病率约为1例/7000人，15岁以下儿童约为10.54例/100万人，90％在诊断时年龄小于5岁，发病率随年龄增长而降低。NB的生存率，1岁以下儿童五年生存率从86％增加到95％，1至14岁儿童从34％增加至68％。目前研究显示药物、性激素、低出生体重、先天异常、母体酒精和烟草暴露、母亲自然流产史,以及父亲的职业暴露与该病无直接相关性证据。家族性NB发病率只有1%~2%，且一般年龄较小，约20%的病例为双侧或多灶性疾病。临床表现NB在临床表现上存在极大异质性，瘤细胞能从未分化状态自然消退到完全彻底的良性细胞表现，也能表现为即使高强度、多方法治疗也不能控制疾病进展。NB源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可发生NB。临床表现因组织学位置的广泛分布、诊断年龄不同和受累程度不同而有很大差异。NB可出现副肿瘤综合征，如胆胺或血管活性肠肽的过度生成。过量胆胺可表现为发汗、面色潮红和心悸，过量血管活性肠肽可表现为脱水、腹泻和继发性电解质异常。眼阵挛-肌阵挛综合征也可见于NB。临床表现包括以下几种：（1）腹部肿块：这是NB最常见表现。（2）眼睑突出症和眶周瘀斑：常见于高危患者，起因于球后转移。（3）腹胀：可能由于肝转移或肿瘤巨大，导致婴儿呼吸困难。（4）骨痛：与转移性疾病有关。（5）全血细胞减少：可能由于广泛骨髓转移所致。（6）发烧、高血压和贫血：多见于有转移患者，偶尔在无转移患者中发现。（7）麻痹：椎旁神经节的NB可通过神经孔侵入，压迫脊髓，引起麻痹。有症状脊髓受压需立即治疗。（8）水样腹泻：在极少数情况下，儿童可能因肿瘤分泌血管活性肠肽而引起严重水样腹泻，或患肠道淋巴管扩张症而丧失蛋白质的肠病。化疗还可引起血管活性肠肽分泌，肿瘤切除术会减少血管活性肠肽分泌。（9）霍纳综合征：霍纳综合征的特征为瞳孔缩小，上睑下垂和多汗症，是由于NB累犯星状神经节引起的。（10）皮下皮肤结节：NB的皮下转移瘤通常在其上层皮肤上呈现蓝紫色，通常在婴儿中可见。青少年中NB的临床表现与儿童相似。但骨髓受累在青少年中发生频率低，在其中国肿瘤整合诊治指南2242他部位（如肺部或脑部）的转移频率更高。神经母细胞瘤规范诊疗原则多中心、多学科整合诊疗原则在人类实体肿瘤中，NB是独特的，其显著的异质性，决定更应规范诊疗。局限性病灶的患儿大部分可被手术治愈，而大于1岁的晚期患儿尽管接受了高强度、多方法（强诱导、手术、放疗、术后清髓化疗+干细胞移植、视黄酸诱导分化和免疫抗体治疗等）治疗，生存率仍较低，因此准确的分期能够指导治疗强度的选择，从而避免治疗过程中的不足治疗或过度。目前认为生物学特性是决定NB与治疗的关键因素：对有着良好生物学特性的NB患者，其治疗强度已有很明显的降低趋势；与之相比，对于具有不良预后特征的NB，其治疗方法已转为强化放化疗。低中危组患儿的治疗，已取得了较为稳定满意的疗效，当前的主要任务是在分期原则及风险评估时引入更能指导预后的因素，细化组内分组，如INRG对2660例1、2期NB患儿进行回顾性研究发现：低分期，伴有N-MYC基因扩增的患儿之间预后差异也很大，如果细胞倍数表现为二倍体的患儿群体愈合明显的要比多倍体的差。因此根据准确治疗分组决定治疗强度是将来中低危组患儿治疗的方向。对于高危组患儿，治疗包括三个阶段，即诱导期（化疗和手术）、巩固期（序贯移植及针对原发肿瘤以及残余转移部位的放疗）和巩固期后（免疫治疗和异维甲酸）。治疗强度非常大，这也就要求对病人治疗前的危险度分组更要精确，避免过渡治疗以及治疗不足。低危组治疗计划1.手术+观察2.化疗联合或不联合手术3.观察（不活检）4.紧急情况下可给予放疗：对化疗反应不够迅速的症状严重危及生命可给予放疗治疗减轻症状。中危组治疗计划1化疗前或化疗中（约4疗程）择期手术高危组治疗计划1治疗计划治疗计划包括三个阶段，即诱导期（化疗和手术）、巩固期（序贯移植及针对原发肿瘤以及残余转移部位的放疗）和巩固期后维持治疗（免疫治疗和13-cis-RA）。先化疗2周期后，进行自体外周血干细胞采集，后继续化疗2周期后择期手术。术后化疗2个疗程，总疗程不超过6个疗程。常规化疗结束后自体干细胞移植和放疗剂量为21.6Gy的瘤床放疗（推荐行序贯自体干细胞移植，瘤床放疗在两次自体干细胞移植之间进行）。后进行GD2单抗免疫治疗联合GM-CSF和13-cis-RA治疗。放疗1适应证（1）低危组：仅有极少数病例，当病变复发且无法手术和化疗时，或肝脾肿大抑制呼吸或脊髓压迫等急诊情况下可考虑放疗。（2）中危组：放疗仅限于手术或化疗后疾病进展或化疗后肿瘤持续残留患者。（3）高危组：原发灶瘤床和化疗后持续性转移灶应采用放疗提高局部控制率。2放疗靶区2.1术区放疗术后放疗靶区由术前影像学表现和手术医师术中描述共同决定。针对影像学或手术病理证实的淋巴结转移，照射野不仅包括原发病灶部分，还要包括引流的淋巴结区域，如照射野必须包括一部分椎体，则应将整个椎体包括在照射野内，以减少脊柱侧弯的可能。2.2转移灶放疗超过50%新诊断NB患者已发生，并可发生急症状况，眼眶转移造成视力受损、硬膜外转移引起的脊髓压迫，或骨转移造成严重疼痛。放疗可有效缓解骨和软组织转移引起的症状。（1）放疗剂量目前大多数研究机构认可21.6Gy/14fBID或21.6Gy/12fQD的剂量分割模式，大体残留肿瘤局部可推量到30~36Gy。（2）放疗技术早期研究结果都基于二维放疗技术，目前适形调强放疗（IMRT）已经成为放疗的主流，很多研究IMRT、Proton等放疗技术与二维技术比较，可提供更好的靶区适形度，同时显著减低包括肾脏在内的危及器官受量。（3）放疗副反应急性反应包括胃肠道系统、神经系统、泌尿系统和骨髓抑制等。远期毒性主要为对骨骼肌肉系统的生长抑制和第二肿瘤。参考文献：神经母细胞瘤/NB--2022版-中国肿瘤整合诊治指南（CACA）