和小儿“神经母细胞瘤”的一次短兵相接

这是一篇酝酿了许久的文章，在此期间，这个患儿的病理结果经过进一步会诊讨论修正为了骨外尤文氏肉瘤，查询资料并请教了病理专家了解到这两种病理类型在镜下形态上都表现为高度近似的“小圆细胞”，主要通过分子特征加以鉴别，没有神经内胚层分化证据的则诊断为尤文氏瘤，在骨外发生极为罕见。简而言之，就是这两种肿瘤是由高度同源的原始细胞向不同方向分化而来，但都具有分化程度低，预后差的特点，除后者需要更大的放疗剂量，其综合治疗手段也近似，因此，我也继续借着这个特殊的病例完成对神经母细胞的介绍。

2021年初写完肾母细胞瘤后，一直琢磨着写一写另一个小儿最为常见的腹部肿瘤：神经母细胞瘤。一则是惰性，再则也是自觉对这个疾病的经验有限，写作计划一拖再拖。但不曾想，就在当年的6月与首诊为巨大神经母细胞瘤的一个小儿病例有了一次意外的短兵相接。

应该说这台极高风险的急诊手术几乎是我职业生涯中迄今面临的最大一次挑战。患者是一个9岁女童，因父母发现体重在3个月内激增15斤就医。检查发现左侧肾上腺区巨大肿物（最大径约13cm），考虑为“神经母细胞瘤”入院。

患儿入院时增强CT提示左侧肾上腺区可见一大小约13x11x12cm巨大肿物，呈混杂密度，左肾被明显推挤移位。其后于手术当日复查CT提示肿物后下部破裂出血，血肿包裹左肾，导致肿物与肾脏边界模糊。

患儿血压110-150/70-100mmHg，相对于这个年龄100/70mmHg左右的正常血压值，有明显高血压症状。入院时小姑娘身高145cm，体重44kg，呈“满月脸”征，血、尿皮质醇分泌相关检查异常，提示合并皮质醇增多症（库欣综合征）。生化检查发现低血钾，立卧位醛固酮/肾素活性比值均显著升高，又提示合并原发性醛固酮增多症。考虑神经母细胞瘤有较大的合并儿茶酚胺症的可能，原拟口服苯苄胺进行充分术前准备后再行手术，但意外的肿瘤自发破裂出血却彻底打乱了我们的计划。患儿仅来得及送检了一次血尿儿茶酚胺的检查且结果未回，但出现了突发腹痛后血红蛋白在1天的时间由134g/L骤降至75g/L，CT复查提示肿瘤破裂大量出血，拟行介入治疗又发现肿瘤血供分支丰富且纤细难以栓塞止血，此时患儿的血压已经需要大剂量血管活性药物才能维持。文献记载，没有经过充分准备的嗜铬细胞瘤/儿茶酚氨症术中死亡率过半，而为了挽救生命，一场迫在眉睫的急诊手术避无可避。

术中采用了一个几乎纵贯全腹的巨大探查切口，保证了清晰的术野，有惊无险地迅速切除了肿瘤并控制出血。从这张图片也可以看到患儿由于皮质醇分泌增多导致的典型“满月脸“”和向心性肥胖体征。

虽然术后才回报的单次血尿儿茶酚胺未见显著异常，但患儿在肿瘤切除前后的血压心率波动情况却反证了儿茶酚胺增多症的诊断。幸运的是，这个生命力顽强的小姑娘挺了过来，术后在外科重症病房监护了3天后转危为安，很快下地进食，在术后第2周至第8个月，由儿科进行了6周期12程的CAV/IE交替化疗。规律的复查显示迄今没有肿瘤复发征象，期间小姑娘还长高了5cm，减重了8kg，性格也开朗了许多。

由于患者手术前肿瘤已自发破裂，术区肿瘤细胞外溢播散在所难免，尽管术中尽可能切除了邻近组织并清洗了术野，但术后短期内肿瘤迅速复发的风险极大。在多学科的充分协作下，患儿迄今已平安度过了术后的第17个月。上图为术后11月复查未见肿瘤复发征象，其后影像学动态监测，目前术区炎性肉芽肿已基本吸收。

从急诊手术到术后近1年半的时间里，在逐一放下了术中死亡和术后迅速复发这两块心头悬石之后，今天且静下心来给大家谈谈神经母细胞瘤。

神经母细胞瘤极少发生于10岁以上人群，但却是婴幼儿患者中最常见的腹部实体瘤，80%的患者首诊年龄小于5岁。近半的患者小于2岁。它占所有儿童肿瘤的约6%至10%，占儿童恶性肿瘤死亡总数的约15%。

神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，从原始神经嵴细胞演化而来，可以起源于存在交感神经系统的任意部位，其最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。不同年龄、肿瘤发生部位及不同的组织分化程度使临床表现和预后情况差异巨大。一方面，有部分病例是目前已知的少数几种可能自发从未分化的恶性肿瘤退变为完全良性的人类肿瘤。另一方面，相当部分患者尤其是大年龄患儿治疗困难、预后极差。

神经母细胞瘤的初发症状多不典型，因此早期诊断不易，近半病例在出现临床症状前已出现远处转移。肿瘤所导致的症状往往与肿瘤部位、大小以及是否发生转移相关。例如：发生于腹腔者一般表现为腹部膨隆、腹痛、便秘等；发生于胸腔者可表现为胸闷、呼吸困难等；压迫脊髓者可出现肢体无力、行走困难等。近90%的神经母细胞瘤患者，其血液或尿液里儿茶酚胺及其代谢产物（多巴胺，高香草酸、香草扁桃酸）的浓度较正常人群有显著升高，因此不少患者可出现高血压症状，术前应按儿茶酚胺症/嗜铬细胞瘤进行准备为妥。

颅外神经母细胞瘤大多体积较大，超声、CT等常规影像检查手段一般不难发现。间位腆苄胍（MIBG）与放射性物质碘-131或碘-123耦联后，对于神经母细胞瘤的诊断有很高的的特异性，在大剂量使用时，还可用于治疗复发以及顽固性神经母细胞瘤。

年龄和分期是神经母细胞瘤最重要的两个预后影响因素。一般来说，年龄越大的患儿预后越差。而目前用于分期的主要有两个系统。一是国际神经母细胞瘤研究协作组分期系统（INRG），主要根据术前影像学特征进行分期；二是国际神经母细胞瘤分期系统（INSS），主要根据对肿瘤的手术切除情况进行分期。临床医生常常会在术前根据INRG进行分期指导诊疗，而在术后根据INSS标准进行进一步分期指导综合治疗方案的选择。

目前最新的风险分层体系基于INRG为主的分期体系、发病年龄、肿瘤级别、分子分型特点等因素，将神经母细胞瘤患者分为：极低危组、低危组、中危组以及高危组。临床医生会根据不同的风险组别采取对应的治疗策略：

低危组：可积极随访观察，如疾病进展则进行干预；也可早期手术切除，且多可达到治愈效果。

中危组:手术切除并辅以化疗。

高危组：综合治疗，包括大剂量化疗，手术切除，放疗，骨髓/造血干细胞移植，基于13-顺维甲酸的生物治疗，以及基于粒细胞集落刺激生物因子与白介素2的免疫治疗。

经规范治疗，低危组患者治愈率可超过90%，中危组患者治愈率介于70-90%之间。而高危组患者的治愈率仅为30%左右。近年来，随着免疫治疗以及新药物的出现，高危组患者的预后有了进一步的提高。 （杜跃军）