结节硬化症相关肾错构瘤：药物可控制，手术需谨慎

在2020年初次接诊小L姑娘，是因为她以腹部膨隆并疼痛在当地医院就诊发现了双侧肾脏巨大肾错构瘤并局部出血，经朋友介绍找到了我。但在出现了肾脏肿瘤不断增大并破裂出血导致的腹部症状之前，对于时年20岁的小L姑娘来说，其实自小伴随她的颜面和躯体皮肤的“疙疙瘩瘩“和斑块才是对一个爱美女孩的最大困扰。当时结合她的一系列典型症状和基因测序的结果，我们很快将小L确诊为结节性硬化症（TSC），而双肾巨大错构瘤不过是这一全身疾病的其中症状之一。确诊之后，我们很快给小L用上了一种叫依维莫司的药物，她的腹部胀痛症状逐渐得到了改善，让她更为欣喜的是皮肤病变明显改观，颜值也因此有了肉眼可见的提升。

今天提到的结节性硬化症（TSC）是一种罕见全身性疾病，为了引起公众的重视，从2012年以来，每年的5月15日被设为全球结节性硬化症关爱日。但遗憾的是，迄今甚至在不少专业医学工作者中对这一疾病的认知仍然有限。

肾错构瘤是最为常见的肾脏良性肿瘤，它多发于中年女性，由不同比例的脂肪组织、平滑肌及畸形血管构成，因此它有一个更为专业的学名叫肾血管平滑肌脂肪瘤（Renal Angiomyolipoma，RAML）。多数肾错构瘤患者在早期并无明显症状，当其体积增大到一定程度后可能像小L一样引起腹部膨隆并在腹部触及肿块，因为压迫邻近器官和组织还可导致腰腹胀痛等不适。较大体积的肾错构瘤可能自发或因碰撞等外力因素诱发破裂出血，患者往往会出现腰腹疼痛和血尿等症状，严重的大出血可导致失血性休克，如延误诊治可危及生命。除了小部分脂肪含量极低的肿瘤，多数肾错构瘤可通过超声、CT及磁共振（MR）等影像学检查手段得以确诊。

在临床中约80%的患者属于单纯的肾错构瘤，肿瘤多为单侧单发。一般来说，对于瘤体小于3cm的无症状患者可以不少于每年1次的频率密切随访。对于大于3cm的肿瘤，则应该根据肿瘤的大小、数量及位置采取微创或开放、保肾或全肾切除等不同的手术方式进行治疗。随着早期诊断率的提高和外科技术上的发展，目前大部分的肾错构瘤可以通过微创的腹腔镜/后腹腔镜手术进行保肾肿瘤切除。

值得高度重视的是，约有20%的患者，肾错构瘤只是结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）的全身症状的一部分，其肿瘤往往为双侧、多发且瘤体较大。

TSC是一种由于TSC1或TSC2基因突变导致而引起的常染色体显性遗传性病，可能累及人体的所有器官，但以肾、脑、皮肤、心脏和肺表现突出。其中肾脏病变、癫痫及新生儿心脏横纹肌瘤是TSC患者常见的死因。

2012年国际TSC共识委员会制定了临床诊断和基因诊断两个独立的TSC诊断标准。临床诊断主要依靠患者的11个主要特征和6个次要特征（表1），具有2个主要特征或1个主要特征+2个及以上次要特征均可确诊为TSC；若仅具有1个主要特征或只有2个次要特征为可能诊断。在非病变组织中检测出TSC1或TSC2基因致病性突变可以确诊为TSC，推荐采用外周血标本进行基因检测，但是基因检测阴性不能排除TSC的诊断。

对于TSC患者，肾错构瘤只是全身性疾病的一部分，如果忽视了对TSC的诊断，盲目的手术切除不仅存在极高的术后复发风险，也可能使患者肾功能难以保存甚至彻底丧失。研究发现TSC1或TSC2基因突变引起TSC1/TSC2复合体功能异常，解除了对雷帕霉素靶蛋白复合体1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）的抑制作用，最终导致了TSC的发生。这也正是mTOR受体抑制剂依维莫司能够有效治疗TSC相关肾错构瘤的理论基础。研究显示，使用依维莫司治疗TSC相关肾错构瘤（TSC-RAML）后，高达58%的患者获得了肿瘤体积缩小50%以上的显著疗效，这些患者药物开始见效的平均时间大约为2.9个月。并且在治疗期间患者肾功能损害的发生率明显下降，不良反应的发生率及严重程度均随着治疗时间的延长明显降低，因为药物不良反应而停药的比例也极低。

依维莫司治疗TSC-RAML患者的常见不良反应包括口腔炎、鼻咽炎、皮疹、头痛、咳嗽和高胆固醇血症，女性患者还会出现月经失调；但多数症状较轻不需要调整依维莫司剂量，部分反应较重者可考虑减量或暂停依维莫司，对于副作用严重者，如难以控制的肝肾功能损害等，则应及时停药。口腔炎是依维莫司作为常见的副作用，常发生在治疗开始后的1个月内，开始服药时就预防性使用0.5 mg/5 ml无乙醇地塞米松溶液，每次10 ml含漱2 min后吐出，每天重复3-4次，可以明显改善口腔炎的发生。在不良反应可控的前提下，应尽可能长期足量使用依维莫司（10mg 口服 1/日）。但是出于减少并发症以及节约费用的目的，在足量治疗不少于6个月的基础上，在医生的指导下也可以尝试间歇性治疗或低剂量治疗（低剂量治疗应维持最低血药浓度8 ng/mL以上为宜）。比如小L姑娘，在全量使用依维莫司治疗两年后，从2022年初开始将药物减半使用，目前仍维持了理想的疗效。

对于多发、双侧及瘤体较大的肾错构瘤，我们一定要进行认真的病史询问和查体排除TSC的可能性。如明确与TSC相关，则原则上应把mTOR受体抑制剂作为治疗的首选或一线方案，手术及介入等侵入性治疗手段应作为二线治疗或综合治疗的一部分。对于mTOR抑制剂治疗效果欠佳或小部分（2-4%）有肿瘤恶变风险的患者，可以考虑外科手术治疗，以保肾手术治疗为主，尽量避免肾切除术。