DFMO获批用于高危神经母细胞瘤治疗

高危神经母细胞瘤（下称神母）仍然是最具挑战性的儿童恶性肿瘤之一，在儿童肿瘤相关死亡人数中，神母病因占15%。

高危神母患者经化疗、手术、放疗、移植等传统治疗，仅40%左右获得治愈。加入GD2单抗Dinutuximab进行免疫治疗，2年无事件生存率提高到66%，但随访至5年时无事件生存率又下降到56.6%。说明尽管做了免疫治疗，仍然存在较高的远期复发。

最近，多个研究显示，高危神母免疫治疗后再口服DFMO维持治疗两年，能有效减少远期复发，并已被美国FDA正式批准用于高危神母的治疗。

DFMO是什么？

DFMO，即二氟甲基鸟氨酸，是一种抗肿瘤“老药”，最早于1978年由Merrell Dow研究中心的科学家合成。DFMO是多胺代谢中首个限速酶——鸟氨酸脱羧酶的不可逆抑制剂，最初被研发的目的就是用于肿瘤治疗。

然而，上世纪七八十年代的一些临床试验显示，DFMO对部分肿瘤的疗效似乎并不显著，使其在肿瘤治疗方面的研究一度陷入停滞。

近年来，DFMO以其毒副作用小，对某些肿瘤尤其是上皮来源的实体肿瘤效果显著等优势重新受到关注，被纳入多项恶性肿瘤预防和治疗的动物研究及临床试验。

抗癌机制

抑制多胺：

多胺是广泛存在于各种组织的一类小分子有机化合物，在细胞生长、发育、组织修复中有重要作用。

在许多恶性肿瘤中，多胺水平明显升高，与肿瘤细胞增殖、凋亡减少、血管生成、侵袭和转移等等有关。

DFMO能直接抑制鸟氨酸脱羧酶活性，降低多胺水平，抑制上述肿瘤发生、发展相关的途径。

改善免疫微环境：

DFMO可以抑制肿瘤免疫微环境中的骨髓抑制细胞，增加CD3+和CD8+T细胞的数量和功能。减少基质金属蛋白酶活性，抑制肿瘤血管生成。

抑制MYCN活性：

鸟氨酸脱羧酶基因位于MYCN基因的上游，在MYCN基因扩增的神母患者中，鸟氨酸脱羧酶普遍过度表达，与预后不良相关。DFMO能抑制糖酵解，减少MYCN蛋白的表达。

其他机制：

DFMO还可以竞争性减少胸腺嘧啶代谢，干扰肿瘤细胞DNA的合成。下调LIN28和上调Let7，抑制肿瘤干细胞。

DFMO获批用于神母

最近，多个研究将DFMO用于高危神母的治疗，疗效很好。

美国密斯根大学的Giselle L等人将DFMO用于101例初治的高危神母病人，完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再口服DFMO (每天750 ± 250 mg/m2)，共2年。两年无事件生存率84%，总生存率97%。39例复发/难治患者两年无事件生存率54%，总生存率84%，疗效优于以往研究（Scientific report, 2018）。

后来，他们将81例用DFMO的初治高危神母与76例没用DFMO的初治高危神母病人相比，两组病人在用DFMO前也已完成所有标准治疗（包括免疫治疗）。结果显示两组的2年无事件生存率分别为86.4%和78.3%，5年无事件生存率分别为85.2%和65.6%。两组的2年总生存率分别为98.8%和94.4%，两组的5年总生存率分别为95.1%和81.6%，差异显著（Int J Cancer, 2020）。

再后来，美国Penn State Health儿童医院牵头做的多中心研究，将141例完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再使用DFMO（用量、用法同上）的初治高危神母，与1328例没用DFMO的初治高危神母患者相比。并且尽量去除其他混杂因素，尽量保证两组病人除DFMO以外的其他治疗方法甚至治疗年度都一致。研究发现，用和不用DFMO的患者的4年无事件生存率分别为84%和72%，4年总生存率分别为96%和84%，差异显著，证实了DFMO确定能提高高危神母的疗效（J Clin Oncol, 2024）。

基于上述研究，美国FDA已于2023年12月13日批准将DFMO应用于经多模式治疗（包括抗GD2免疫疗法）后至少有部分反应的成人和儿童高危神母的治疗。

总之，目前资料显示DFMO能进一步提高高危神母的疗效，在多个研究中DFMO的加入已使高危患者长期生存率超过90%。

期待更多研究进一步巩固DFMO在神母治疗中的地位，并且在疗效优异的前提下能减少部分毒性大的治疗，例如移植。