中西医结合自体干细胞移植治疗恶性血液病临床总结

程 志

（河南省中医院血液科 ，河南 郑州 450002）

关键词：自体干细胞移植 中医药疗法 非何杰金氏淋巴瘤 白血病

自体干细胞移植（ASCT）是治疗恶性血液病的主要手段之一，特别在急性非淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等疾病中。在干细胞移植治疗过程中如何结合中医药以减少、减轻感染、出血等并发症，促进骨髓造血和免疫功能重建，缩短无细胞期是一个崭新的课题。我们在临床实践中对此进行了一些探索，在自体干细胞移植过程中应用中药治疗了3例恶性血液病，观察到中西医结合治疗在减轻并发症及在造血重建和免疫重建中有较大意义，兹总结如下。

1 非何杰金氏淋巴瘤（NHL）（2例）

1．1 病例介绍：例1，王某，男，48岁。于2002年11月11日以“左颈部肿块7月余”为主诉入院，患者于2002年4月出现发现左侧颈部肿块，经安阳肿瘤医院、北医大人民医院、军事医科院确诊为“非何金淋巴瘤弥漫大B细胞型”,即在安阳某医院给予“CHOP”方案为主的6个疗程化疗，效差。为求进一步治疗，来我院治疗。入院查体：一般情况可，无贫血，心肺听诊无异常，左锁骨上窝处可触及肿大淋巴结约3×5cm，质韧，活动度差，部分融合，无触痛。右侧颈部可触及2个黄豆大小淋巴结，活动，无触痛。实验室检查：颈部彩超：双侧颈部及锁骨上窝可见多个大小不等的实性低回声团，左锁骨上窝处融合成块，周界清楚，内部回声不均匀，最大者44×22mm，右侧锁骨上窝最大者15×11mm，双腋下对比探查，左腋下可见数个实性低回声块，其中最大者14×6mm，周界清，内部回声不均匀。腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结，血常规、肝肾功均无异常。诊断：弥漫大B细胞型难治性复发性恶性淋巴瘤Ⅳ期。

例2，买某，男，28岁, 以“间断性发热伴胸闷、咳嗽，纵膈肿块8个月”为主诉于2003年4月15日入我院接受ASCT。患者于8个月前（2002年7月）无明显原因出现胸闷，右侧胸部隐痛等症。曾在当地查X线胸片示：右上肺TB（Ⅲ型）趋向钙化，即按肺结核治疗4个月。在治疗中上述症状无改善。患者又出现乏力、胸闷、咳嗽、发热（38.5℃左右），（2002年9月9日）继续在当地复查X线胸片示：纵膈增宽。2002年11月7日胸部CT扫描示：两上肺TB（Ⅲ）；上纵膈软组织影考虑淋巴可能性大。（2002年11月7日）腹部CT及腹部B超提示：腹膜后淋巴结肿大。继在某医院肿瘤科进行治疗，按非何金氏淋巴瘤给予CHOP方案化疗4个疗程。化疗后上述症状明显减轻。2002年11月22日复查X线胸片提示：纵膈软组织影缩小。后继在某医院巩固治疗3个疗程。影像学和治疗经过均支持NHL诊断。

1．2 移植前准备

1． 2.1 放疗

例1：采用分区野⁶⁰CO照射，1000-3000cGY不等。具体如下（2002.11.12-2002.12.07）：

包括全颈淋巴区、左锁骨上下、双侧腋下、右锁骨上下、脾区、纵膈、两侧腹股沟、左右髂前上棘、全颅、咽淋巴环。

例2：采用局部区域淋巴区照射：上纵膈区域、颈部、后腹膜淋巴结区。（2003.4.20-2002.5.8）

1．2．2 移植前化疗：例1为尽量减少瘤细胞负荷，在移植前进行MAE方案化疗（2002.12.16-12.20）Mito：20mg/d×2；Ara-C：200mg/d×5；Vp16：150mg/d×5。例2未再进行化疗巩固。

1.3 干细胞动员及采集

例1：G-CSF300μg/d×7（2003.3.31-2003.4.06）；例2：G-CSF300μg/d×5（2003.5.15-2003.5.19）

为保证干细胞的植活率，两例病人均于采集外周血干细胞的当日加采骨髓干细胞。两例病人外周血采集的MNC分别为6.1×10^8/kg、2.38×10^8/kg；CD34+数分别为：3.24×10^6/kg和4.6×10^6/kg，采集完毕后,立即行体外净化。两例病人采集骨髓液分别为：380ml和430ml，MNC分别为：0.8×10^8/kg和0.6×10^8/kg。

1.4 预处理方案：

例1用MAEC方案（2003.4.7～4.9），具体：Mito：15mg×3；CTX：2.0/d×2；Ara-C: 2.0/d×2；Vp16: 1.0/d×1。

例2用MAEC方案（2003.5.22～5.23） Mito：20mg/d×2 ，q12h ；CTX：50mg/kg/d×2；Ara-C： 2.0/d×2 ，q12h ；Vp16：1.5g×1。

预处理结束12小时干细胞回输，病人入无菌层流室，进入移植0天。严格按移植护理，常规予G-CSF，进入无细胞期后，必要时成份输血、输血小板等，并发感染时予敏感抗生素。

1.5 中药应用

干细胞回输，ASCT+1d开始口服中药。以益气养血、滋补肝肾、芳香和胃为主，基本组成：红参9g，怀山药15g，当归15g，鸡血藤15g，黄精20g，菟丝子15g，枸杞子15g，女贞子15g，紫河车粉6g，白芍20g，生熟地10g，阿胶10g，砂仁10g，焦三仙10g，陈皮10g，炙甘草5g。预处理5天左右进入无细胞期，当血小板<20×10⁸/L，有出血倾向时，可加三七粉、水牛角、旱莲草、栀子炭，白细胞<1.0×10⁸/L，或有感染时酌加二花、连翘、柴胡、知母等。每日1剂，有胃肠道反应者可少量多次口服，如果血小板减少明显并有胃肠道反应较重时，可暂停中药。

2 急性粒细胞白血病微分化型（AML-M0）

2．1 病例简介：AML-M₀患者，吴某，男，24岁。患者于2003年3月因乏力、心慌、苍白、低热到外院就诊，经血象、骨髓象、免疫分型检查，诊断为急性非淋巴细胞白血病-M₀。在外院给予DA方案2疗程，达部分缓解（5月8日骨髓象原粒占12%，PR），于2003年5月19日为求自体造血干细胞移植入我院。

入院查体，神志清，精神欠佳，毛发稀，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，周身浅表淋巴结未触及，心肺听诊无异常，肝脾肋下未触及。

免疫学分型：

CD2=20.4% CD7=95.5% CD3=15.6% CD4=23.7%

CD10=0.7% CD19=1.9% CD13=17.6% CDE33=22.1%

CD34=57.7% CD117=18.3% HLA-DR=18.3% CED20=2.0%

5月19日开始巩固化疗，选用2个疗程HAC方案、1个疗程HD-Ara-C、1次HD-MTX 预防脑白。第2疗程巩固后出现严重肠道感染、霉菌性肺炎，经泰能，丁氨卡那，左氧氟沙星、丙球、G-CSF（粒细胞刺激因子）、氟康唑、头孢他啶、万古霉素等治疗，并发症痊愈。3次巩固化疗期间，做全身体检，清除感染灶，预防病毒感染及卡氏肺囊虫感染。更昔洛韦350mg/d×7d；CoSMZ 2片 Bid ×5d。

2．2 移植前准备

2．2．1 自体造血干细胞动员和采集：自体周围血干细胞动员：G-CSF 300ug IH qd，3-5天，用细胞分离机采集单个核细胞数达到>3×10⁸/kg，-80℃冻存。采集后进行干细胞净化处理。

2．2．2 预处理方案

马利兰 4mg/kg×3天；环磷酰胺50mg/kg×2天；阿糖胞苷2g/d×1天；卡氮芥（BCNU）250mg×1天。

预处理结束12小时开始干细胞回输。进入层流室后注意事项及并发症的处理同淋巴瘤。

2．3 中药的使用：方药与淋巴瘤相同。从ASCT后+1d开始服用，注意事项同淋巴瘤移植。

3 促进造血重建和外周血象恢复的疗效观察

表1 预处理后进入无细胞期的时间（从干细胞回输到WBC<1.0×10⁹/L 、Plate<20×10⁹/L的时间）

WBC<1.0×10⁹/L Plate<20×10⁹/L

例1 +1d +11d

例2 +1d +7d

例3 +4d +24d

表2 预处理后无细胞期持续时间（从WBC<1.0×10⁹/L，Plate<20×10⁹/L算起）

WBC<1.0×10⁹/L Plate<20×10⁹/L

例1 18d 2d

例2 7d 2d

例3 6d 3d

平均 10d 2d

表3 骨髓造血重建时间（从干细胞回输0天算起，WBC>2.0×10⁹/L,Plate>20×10⁹/L）

WBC>2.0×10⁹/L Plate>20×10⁹/L

例1 +25d +13d

例2 +9d +7d

例3 +10d +25d

平均 +14d +14d

并发症：例1发热4天，例2发热1天，例3发热2天；从预处理结束进入层流室到出仓，3例病人均未出现出血膀胱炎、肺炎及出血等严重并发症，过程顺利。

4 讨论

ASCT是恶性血液病的主要治疗手段之一，在致死量的放化疗预处理后，骨髓造血功能和免疫功能几乎清扫贻尽，在自体干细胞保护之下，即干细胞回输后，重建造血和免疫功能，尽可能彻底清除残留瘤细胞的同时尽快恢复造血和免疫是自体干细胞移植治疗的目的。当预处理结束、干细胞回输后，身体处于无细胞期或免疫真空期，容易出现严重感染、出血及由大剂量化疗药量引起的脏器功能损害等并发症，尽快恢复造血功能和免疫功能，减少并发症是影响干细胞移植成功的关键。随着生物技术的进展，新一代抗生素、粒细胞集落刺激生长因子及成份输血的应用，使移植过程中的感染、出血等引起的死亡率大幅降低，移植成功率大幅上升。但尽管如此，移植过程中仍有较高的感染和出血等致命的并发症发生率。因此，如何进一步降低并发症和死亡率，是目前血液病移植过程中面临的问题。我们在干细胞移植过程中，在中医理论指导下，以红参、怀山药、鸡血藤、地黄、当归、枸杞子、菟丝子、阿胶为主，双补气血、填精补髓，加快造血重建和免疫重建。从疗效观察可以看出，无细胞期持续的时间：白细胞平均10天；血小板平均只有2天；而恢复造血时间：白细胞14天，血小板14天，而且在所用病例移植过程中未发生严重并发症。

在干细胞移植过程中应用中药治疗是个新课题，从我们初步观察结果来看，可明显缩短无细胞期，加快造血重建和免疫重建，减少了并发症发生的风险，减少对粒细胞刺激生长因子、高档抗生素、血小板输注、红细胞输注的依赖和应用，有较大的临床意义。

[中医研究]